Farmakoterapeutisk grupp: Andra läkemedel för obstruktiva luftvägssjukdomar, inhalationsmedel, antikolinergika
ATC-kod: R03B B04
Aktionsmekanism
Tiotropiumbromid är en långtidsverkande, specifik, muskarinreceptorantagonist, i klinisk medicin ofta kallad ett antikolinergikum. Genom att binda till muskarinreceptorerna i den glatta muskulaturen i bronkerna hämmar tiotropiumbromid de kolinerga (bronkokonstriktiva) effekterna av acetylkolin, som frisätts från parasympatiska nervändar. Det har liknande affinitet till subtyperna av muskarinreceptorer, M1 till M5. I luftvägarna antagoniserar tiotropiumbromid M3-receptorerna på ett konkurrenskraftigt och reversibelt sätt, vilket leder till relaxation. Effekten var dosberoende och varade längre än 24 timmar. Den långa varaktigheten beror troligen på den mycket långsamma dissociationen från M3-receptorn, som uppvisar en betydligt längre halveringstid för dissociation än ipratropium. Tiotropiumbromid är som N-kvartär antikolinergt ämne topiskt (bronkologiskt) selektivt när det administreras genom inhalation, vilket visar på ett acceptabelt terapeutiskt intervall innan systemiska antikolinerga effekter kan uppstå.
Farmakodynamiska effekter
Bronkodilatationen är främst en lokal effekt (på luftvägarna), inte en systemisk. Dissocieringen från M2-receptorer är snabbare än från M3, vilket i funktionella in vitro-studier framkallade (kinetiskt kontrollerad) receptorsubtypselektivitet av M3 framför M2. Den höga potensen och den långsamma receptordissociationen fann sitt kliniska korrelat i betydande och långverkande bronkdilatation hos patienter med KOL.
Hjärtelektrofysiologi
Elektrofysiologi: I en dedikerad QT-studie med 53 friska frivilliga försökspersoner förlängde SPIRIVA 18 mcg och 54 mcg (dvs. tre gånger den terapeutiska dosen) under 12 dagar inte signifikant QT-intervallerna i EKG:n.
Klinisk effekt och säkerhet
Det kliniska utvecklingsprogrammet omfattade fyra ettåriga och två sexmånaders randomiserade, dubbelblinda studier på 2663 patienter (1308 fick tiotropiumbromid). Det ettåriga programmet bestod av två placebokontrollerade studier och två studier med en aktiv kontroll (ipratropium). De två sexmånadersstudierna var både salmeterol- och placebokontrollerade. Dessa studier omfattade lungfunktion och hälsoutfallsmått av dyspné, exacerbationer och hälsorelaterad livskvalitet.
Lungfunktion
Tiotropiumbromid, administrerat en gång dagligen, gav en signifikant förbättring av lungfunktionen (forcerad expiratorisk volym i en sekund, FEV1 och forcerad vitalkapacitet, FVC) inom 30 minuter efter den första dosen, vilken bibehölls i 24 timmar. Farmakodynamiskt steady state uppnåddes inom en vecka och den största delen av bronkdilatationen observerades den tredje dagen. Tiotropiumbromid förbättrade signifikant morgon- och kvälls-PEFR (peak expiratory flow rate) enligt patientens dagliga registreringar. De bronkdilaterande effekterna av tiotropiumbromid bibehölls under hela den ettåriga administreringsperioden utan några tecken på tolerans.
En randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie på 105 KOL-patienter visade att bronkdilatationen bibehölls under hela 24-timmars doseringsintervallet jämfört med placebo oavsett om läkemedlet administrerades på morgonen eller kvällen.
Kliniska prövningar (upp till 12 månader)
Dyspné, Träningstolerans
Tiotropiumbromid förbättrade dyspné signifikant (utvärderat med Transition Dyspnoea Index.). Denna förbättring bibehölls under hela behandlingsperioden.
Inverkan av förbättringar av dyspné på motionstolerans undersöktes i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier på 433 patienter med måttlig till svår KOL. I dessa studier förbättrade sex veckors behandling med SPIRIVA signifikant den symtombegränsade ansträngningsuthållighetstiden under cykelergometri vid 75 % av maximal arbetskapacitet med 19,7 % (studie A) och 28,3 % (studie B) jämfört med placebo.
Hälsorelaterad livskvalitet
I en 9-månaders, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie på 492 patienter förbättrade SPIRIVA den hälsorelaterade livskvaliteten som bestämdes av den totala poängsumman i St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Andelen patienter som behandlades med SPIRIVA som uppnådde en meningsfull förbättring av SGRQ totalpoängen (dvs. > 4 enheter) var 10,9 % högre jämfört med placebo (59,1 % i SPIRIVA-grupperna jämfört med 48,2 % i placebogruppen (p=0,029). Den genomsnittliga skillnaden mellan grupperna var 4,19 enheter (p=0,001; konfidensintervall: 1,69 – 6,68). Förbättringarna av subdomänerna i SGRQ-score var 8,19 enheter för ”symtom”, 3,91 enheter för ”aktivitet” och 3,61 enheter för ”inverkan på det dagliga livet”. Förbättringarna av alla dessa separata subdomäner var statistiskt signifikanta.
KOL-exacerbationer
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 1 829 patienter med måttlig till mycket svår KOL minskade tiotropiumbromid statistiskt signifikant andelen patienter som drabbades av exacerbationer av KOL (32,2 % till 27,8 %) och statistiskt signifikant minskade antalet exacerbationer med 19 % (1,05 till 0,85 händelser per patientår av exponering). Dessutom blev 7,0 % av patienterna i tiotropiumbromidgruppen och 9,5 % av patienterna i placebogruppen inlagda på sjukhus på grund av en KOL-exacerbation (p=0,056). Antalet sjukhusinläggningar på grund av KOL minskade med 30 % (0,25 till 0,18 händelser per patientår av exponering).
En ettårig randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy, parallellgruppsstudie jämförde effekten av behandling med 18 mikrogram SPIRIVA en gång dagligen med effekten av 50 mikrogram salmeterol HFA pMDI två gånger dagligen på förekomsten av måttliga och allvarliga exacerbationer hos 7 376 patienter med KOL och en historik av exacerbationer under föregående år.
Tabell 1: Sammanfattning av slutpunkter för exacerbationer
† Tiden avser den första kvartilen av patienter. Analys av tid till händelse gjordes med hjälp av Cox proportional hazards regressionsmodell med (poolad) centrum och behandling som kovariat; kvot hänvisar till hazardkvot.
§ Analys av tid till händelse gjordes med hjälp av Cox proportional hazards regressionsmodell med (poolad) centrum och behandling som kovariat; kvot hänvisar till hazardkvot. Tid för den första kvartilen av patienter kan inte beräknas, eftersom andelen patienter med svår exacerbation är för låg.
* Antal patienter med händelse analyserades med hjälp av Cochran-Mantel-Haenszel-test stratifierat efter poolat centrum; kvot avser riskkvot.
Långsiktiga kliniska prövningar (mer än 1 år, upp till 4 år)
I en 4-årig, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning med 5 993 randomiserade patienter (3 006 som fick placebo och 2 987 som fick Spiriva) förblev förbättringen av FEV1 till följd av Spiriva, jämfört med placebo, konstant under hela 4 år. En högre andel patienter fullföljde ≥ 45 månaders behandling i Spirivagruppen jämfört med placebogruppen (63,8 % jämfört med 55,4 %, p<0,001). Den annualiserade minskningen av FEV1 jämfört med placebo var likartad mellan Spiriva och placebo. Under behandlingen minskade risken för dödsfall med 16 %. Incidensen för dödsfall var 4,79 per 100 patientår i placebogruppen jämfört med 4,10 per 100 patientår i tiotropiumgruppen (hazardkvot (tiotropium/placebo) = 0,84, 95 % KI = 0,73, 0,97). Behandling med tiotropium minskade risken för andningssvikt (som registrerades genom rapportering av biverkningar) med 19 % (2,09 vs. 1,68 fall per 100 patientår, relativ risk (tiotropium/placebo) = 0,81, 95 % KI = 0,65, 0,999).
Tiotropium aktiv-kontrollerad studie
En långsiktig, storskalig randomiserad, dubbelblind, aktiv-kontrollerad studie med en observationsperiod på upp till 3 år har utförts för att jämföra effekten och säkerheten hos Spiriva HandiHaler och Spiriva Respimat (5 694 patienter som fick Spiriva HandiHaler; 5 711 patienter som fick Spiriva Respimat). De primära effektmåtten var tid till första KOL-exacerbation, tid till dödlighet av alla orsaker och i en delstudie (906 patienter) FEV1-värde (före dosering).
Tiden till första KOL-exacerbation var numeriskt likartad under studien med Spiriva HandiHaler och Spiriva Respimat (hazardkvot (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 med ett 95-procentigt KI på 0,97 till 1,08). Medianantalet dagar till den första KOL-exacerbationen var 719 dagar för Spiriva HandiHaler och 756 dagar för Spiriva Respimat.
Den bronkdilaterande effekten av Spiriva HandiHaler var ihållande under 120 veckor och var likartad med Spiriva Respimat. Den genomsnittliga skillnaden i tråg FEV1 för Spiriva HandiHaler jämfört med Spiriva Respimat var 0,010 L (95 % KI -0,018 till 0,038 L).
I TIOSPIR-studien efter marknadsintroduktion där Spiriva Respimat och Spiriva HandiHaler jämfördes, var dödligheten av alla orsaker inklusive uppföljning av vitalstatus likartad under studien med Spiriva HandiHaler och Spiriva Respimat (hazardkvot (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 med ett 95 % KI på 0,91 till 1,19).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har undantagit från skyldigheten att lämna in resultat av studier med Spiriva i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid KOL och cystisk fibros (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).