Det är sommaren 1981. Ned Weeks (Mark Ruffalo) är en öppet homosexuell författare från New York City som reser till Fire Island på Long Island för att fira sin vän Craig Donners (Jonathan Groff) födelsedag i ett strandhus. Andra vänner som är närvarande är Mickey Marcus (Joe Mantello) och den karismatiske Bruce Niles (Taylor Kitsch), som nyligen har börjat träffa Craig, som är ung och verkar vara vid god hälsa. Under en promenad på stranden känner sig dock Craig yr och kollapsar. När Craig senare blåser ut ljusen på sin födelsedagstårta börjar han hosta upprepade gånger.
Under resan tillbaka till New York City läser Ned en artikel i New York Times med rubriken ”Rare Cancer Diagnosed in 41 Homosexuals”. Tillbaka i staden besöker han doktor Emma Brookner (Julia Roberts), en läkare som har sett många patienter som drabbats av symtom på sällsynta sjukdomar som normalt sett skulle vara ofarliga om inte deras immunförsvar hade blivit lidande. Alla dessa fall verkar dyka upp hos homosexuella män. I väntrummet träffar Ned Sanford (Stephen Spinella), en patient vars ansikte och händer är märkta med hudförändringar orsakade av Kaposis sarkom, en sällsynt cancer. Brookner undersöker Ned, men finner att han inte har symtom på denna sjukdom. Hon ber Ned att hjälpa henne att öka medvetenheten om denna sjukdom inom homosexuellasamhället.
Craig drabbas plötsligt av våldsamma konvulsioner och förs tillsammans med Ned, Mickey och Bruce till sjukhuset där han senare dödförklaras. Brookner känner igen Bruce och konstaterar att han är den tidigare pojkvännen till en annan av hennes patienter som nyligen dött. Ned organiserar en sammankomst i sitt hem där många lokala homosexuella män bjuds in för att höra Brookner dela med sig av information om sjukdomen. Även om hon saknar avgörande bevis, förklarar hon att hon tror att sjukdomen är sexuellt överförbar och att de alla bör undvika att ha sex för tillfället för att förhindra nya överföringar. De flesta deltagare ifrågasätter hennes övertygelse. Hon konstaterar att få medicinska tidskrifter verkar vara intresserade av att publicera något om denna sjukdom som främst drabbar homosexuella män. Ned meddelar att han vill starta en organisation för att sprida information om sjukdomen och tillhandahålla tjänster till dem som blivit smittade.
Brookner och Ned besöker ett lokalt sjukhus där flera av hennes sjuka patienter befinner sig i kritiskt tillstånd med en sjukdom som numera benämns som gayrelaterad immunbrist (GRID). De bor i rum som många sjukhusanställda inte vågar gå in i av rädsla för att smittas av sjukdomen. Ned, Bruce, Mickey och flera andra vänner, däribland Tommy Boatwright (Jim Parsons), grundar en samhällsorganisation som heter Gay Men’s Health Crisis (GMHC). Organisationen sponsrar insamlingar för forskning om den sjukdom som nu kallas aids och upprättar en telefonjour, rådgivning och andra tjänster. Trots Neds invändningar väljer de Bruce till ordförande. Ned ordnar så att hans äldre bror, advokaten Ben Weeks (Alfred Molina), ger gratis juridisk rådgivning till GMHC. De två bröderna står varandra nära, men det finns fortfarande en underliggande spänning på grund av Bens bristande förståelse för Neds sexualitet. Ned kontaktar den homosexuella New York Times-reportern Felix Turner (Matt Bomer) i hopp om att han kan använda sina mediekontakter för att publicera fler artiklar om den pågående hälsokrisen. Felix beklagar att det är svårt att få några vanliga tidningar att rapportera mycket information om aids. De två inleder ett romantiskt förhållande.
Sjukdomen fortsätter att spridas och skörda liv. Bruce försöker resa till Phoenix med sin pojkvän Albert (Finn Wittrock), som är döende, så att Albert kan träffa sin mor en sista gång. Flygbolaget vägrar först att flyga planet med den sjuke Albert ombord. När de till slut kommer till Phoenix dör Albert efter en period av demens. Sjukhusläkarna vägrar att undersöka honom och utfärda en dödsattest, och slänger honom istället ut med soporna medan Bruce mutar en begravningsbyrå för att kremera hans kropp utan dödsattest.
Brookner försöker få bidrag för att fortsätta forska om aids, men hennes ansträngningar avvisas av regeringstjänstemän som inte ser aids som en prioritet. Ned sparkas under tiden ut ur GMHC på grund av sin stridbara och aggressiva taktik för att främja medvetenheten om aids, vilket skapar spänningar inom gruppen.
Felix insjuknar i symptom och hans kropp förfaller när sjukdomen kräver hans liv. Felix ordnar ett testamente med hjälp av Ben och lämnar allt han har till Ned. De två förklarar sin kärlek till varandra på sjukhuset innan Felix dör. Några dagar senare besöker Ned sin alma mater, Yale University, där studenterna anordnar en gayvecka. Han beundrar hur unga män och kvinnor kan dansa med varandra öppet, utan rädsla för diskriminering.
Information visas om det ökande antalet människor som drabbas av aids, samtidigt som Tommys Rolodex-hög (kontaktuppgifter till hans vänner som har dött av aids) växer sig större, och till slut inkluderar den även Bruce Niles.