Uloric

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

ULORIC, en xantinoxidashämmare, uppnår sin terapeutiska effekt genom att sänka serumurinsyra.ULORIC förväntas inte hämma andra enzymer som är involverade i purin- och pyrimidinsyntesen och metabolismen vid terapeutiska koncentrationer.

Farmakodynamik

Effekt på urinsyra- och xantinkoncentrationer

I friska patienter resulterade ULORIC i en dosberoende minskning av 24 timmars medelvärde av urinsyrakoncentrationer i serum och en ökning av 24 timmars medelvärde av xantinkoncentrationer i serum.Dessutom minskade den totala dagliga urinsyrautsöndringen i urinen. Det fanns också en ökning av den totala dagliga xantinutsöndringen i urinen. Den procentuella minskningen av 24 timmars genomsnittliga serumurinsyrakoncentrationer var mellan 40 % och 55 % vid exponeringsnivåerna 40 mg och 80 mg dagliga doser.

Effekt på kardiell repolarisering

Effekten av ULORIC på kardiell repolarisering, bedömd med hjälp av QTc-intervallet, utvärderades hos normala hälsopatienter och hos patienter med gikt. ULORIC i doser upp till 300 mg dagligen (3,75 gånger den högsta rekommenderade dagliga dosen), vid steady-state, visade inte på någon effekt på QTc-intervallet.

Farmakokinetik

Hos friska patienter ökade de maximala plasmakoncentrationerna (Cmax)och AUC av febuxostat på ett dosproportionellt sätt efter enstaka och multipla doser på 10 mg (0,25 gånger den lägsta rekommenderade dosen) till 120 mg (1,5 gånger den högsta rekommenderade dosen). Det finns ingen ackumulering när terapeutiska doser administreras var 24:e timme. Febuxostat har en skenbart genomsnittlig terminal eliminationshalveringstid (t½) på cirka 5 till 8 timmar.Febuxostats farmakokinetiska parametrar för patienter med hyperurikemi och gikt uppskattade med hjälp av populationsfarmakokinetiska analyser liknade de som uppskattades hos friska patienter.

Absorption

Absorptionen av radioaktivt märkt febuxostat efter administrering av orala doser uppskattades till minst 49 % (baserat på den totala radioaktiviteten som återfanns i urinen). Maximala plasmakoncentrationer av febuxostat förekom mellan 1 och 1,5 timme efter dosering. Efter flera orala doser av 40 mg och 80 mg en gång dagligen är Cmax cirka 1,6 ± 0,6 mcg/mL (N=30) respektive 2,6 ± 1,7 mcg/mL (N=227). Den absoluta biotillgängligheten för febuxostattablettenhar inte studerats.

Efter flera doser av 80 mg en gång dagligen med en fettrik måltid, minskade Cmax med 49 % respektive AUC med 18 %. Ingen kliniskt signifikant förändring av den procentuella minskningen av urinsyrakoncentrationen i serum observerades dock (58 % vid matning jämfört med 51 % vid fasta). ULORIC kan således tas utan hänsyn till mat.

Tillsammantaget intag av ett antacidum som innehåller magnesiumhydroxid och aluminiumhydroxid med en 80 mg singeldos ULORIC har visat sig fördröja absorptionen av febuxostat (cirka en timme) och orsaka en 31 % minskning av Cmax och en 15 % minskning av AUC∞. Eftersom AUC snarare än Cmax var relaterad till läkemedelseffekten ansågs den observerade förändringen i AUC inte vara kliniskt signifikant. ULORIC kan därför tas utan hänsyn till användning av antacida.

Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vid steady state (Vss/F)för febuxostat var cirka 50 L (CV ~40 %). Plasmaproteinbindningen av febuxostat är cirka 99,2 % (främst till albumin) och är konstant över det koncentrationsintervall som uppnås med doser på 40 mg och 80 mg.

Metabolism

Febuxostat metaboliseras i stor utsträckning både genom konjugering via uridindifosfatglukuronosyltransferas (UGT)-enzymer inklusive UGT1A1,UGT1A3, UGT1A9 och UGT2B7 och oxidation via cytokrom P450 (CYP)-enzymer inklusive CYP1A2, 2C8 och 2C9 och icke-P450-enzymer. Det relativa bidraget av varje enzymisoform i metabolismen av febuxostat är oklart. Oxidationen av isobutylsidekedjan leder till bildandet av fyrafarmakologiskt aktiva hydroximetaboliter, som alla förekommer i plasma hos människor i mycket lägre utsträckning än febuxostat.

Eliminering

Febuxostat elimineras genom både hepatiska och renala vägar. Efter en 80 mg oral dos av 14Clabeled febuxostat återfanns cirka 49 % av dosen i urinen som oförändratfebuxostat (3 %), läkemedlets acylglukuronid (30 %), dess kända oxidativametaboliter och deras konjugat (13 %) och andra okända metaboliter (3 %). Utöver urinutsöndringen återfanns cirka 45 % av dosen i feces som oförändrat febuxostat (12 %), läkemedlets acylglukuronid (1 %), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugat (25 %) och andra okända metaboliter (7 %).

Den uppenbara genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden (t½)för febuxostat var cirka 5 till 8 timmar.

Specifika populationer

Geriatriska patienter

Cmax och AUC för febuxostat och dess metaboliterefter multipla orala doser av ULORIC hos geriatriska patienter (≥65 år)var likartade med dem hos yngre patienter (18 till 40 år). Dessutom var den procentuella minskningen av serumurinsyrakoncentrationen likartad mellan äldre och yngre patienter. Ingen dosjustering är nödvändig hos geriatriska patienter .

Patienter med nedsatt njurfunktion

I en dedikerad farmakokinetisk fas I-studie, efter flera 80 mg-doser av ULORIC hos friska patienter med lindrig (Clcr 50 till 80 ml/min), måttlig (Clcr 30 till 49 ml/min) eller allvarlig njurfunktionsnedsättning (Clcr 10 till29 ml/min), förändrades Cmax av febuxostat inte i förhållande till patienter mednormal njurfunktion (Clcr större än 80 ml/min). AUC och halveringstid av febuxostat ökade hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion, men värdena var likartade mellan de tre grupperna med nedsatt njurfunktion. De genomsnittliga AUC-värdena för febuxostat var upp till 1,8 gånger högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion.De genomsnittliga Cmax- och AUC-värdena för tre aktiva metaboliter ökade upp till två respektive fyra gånger. Den procentuella minskningen av serumurinsyrakoncentrationen för patienter med nedsatt njurfunktion var dock jämförbar med patienter med normal njurfunktion (58 % i gruppen med normal njurfunktion och 55 % i gruppen med svår njurfunktion).

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys, efter flera doser av 40 mg eller 80 mg ULORIC, minskade de genomsnittliga orala clearance-värdena (CL/F) för febuxostat hos patienter med gikt och lindrig (n=334), måttlig (n=232) eller allvarlig (n=34) nedsatt njurfunktion med 14 %, 34 % respektive 48 %, jämfört med patienter med normal (n=89) njurfunktion. De motsvarande median AUC-värdena för febuxostat vid steady-state hos patienter med nedsatt njurfunktion ökade med 18 %, 49 % och 96 % efter dosen 40 mg respektive 7 %, 45 % och 98 % efter dosen 80 mg jämfört med patienter med normal njurfunktion.

ULORIC har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion i slutskedet som står på dialys.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Efter flera 80 mg doser av ULORIC hos patienter med lindrig (Child-Pugh klass A) eller måttlig (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion observerades en genomsnittlig ökning på 20 till 30 % för både Cmax och AUC24 (total och obunden) i grupper med nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion. Dessutom var den procentuella minskningen av urinsyrakoncentrationen i serum jämförbar mellan de olika hepatiska grupperna (62 % i den friska gruppen, 49 % i gruppen med lätt nedsatt leverfunktion och 48 % i gruppen med måttligt nedsatt leverfunktion). Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga studier har utförts på patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C); försiktighet bör iakttas hos dessa patienter.

Manliga och kvinnliga patienter

Efter multipla orala doser av ULORIC var Cmax och AUC24 av febuxostat 30 % respektive 14 % högre hos kvinnor än hos män.Viktkorrigerat Cmax och AUC var dock likadana mellan könen. Dessutom var den procentuella minskningen av urinsyrakoncentrationerna i serum likartad mellan könen. Ingen dosjustering är nödvändig baserat på kön.

Rasgrupper

Ingen specifik farmakokinetisk studie genomfördes för att undersöka effekterna av ras.

Studier av läkemedelsinteraktioner

Effekt av ULORIC på andra läkemedel

Xantinoxidasubstratläkemedel – azathioprin, merkaptopurin och teofyllin

Febuxostat är en XO-hämmare. En läkemedelsinteraktionsstudie som utvärderade effekten av ULORIC på farmakokinetiken av teofyllin (ett XO-substrat) hos friska patienter visade att samtidig administrering av buxostat med teofyllin resulterade i en cirka 400-faldig ökning av mängden 1-methylxanthine, en av de viktigaste metaboliterna av teofyllin, som utsöndras i urinen. Eftersom den långsiktiga säkerheten för exponering för1-methylxanthine hos människor är okänd, använd med försiktighet vid samtidig administrering avfebuxostat med teofyllin.

Läkemedelsinteraktionsstudier av ULORIC med andra läkemedel som metaboliseras av XO (t.ex. mercaptopurin och azathioprin) har inte utförts. Hämning av XO av ULORIC kan orsaka ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel som leder till toxicitet. ULORIC är kontraindicerat hos patienter som behandlas med azathioprin eller mercaptopurin.

Azathioprin och mercaptopurin genomgår metabolism via tre huvudsakliga metaboliska vägar, varav en medieras av XO. Även om ULORICläkemedelsinteraktionsstudier med azathioprin och mercaptopurin inte har genomförts, har samtidig administrering av allopurinol med azathioprin eller mercaptopurin rapporterats för att väsentligt öka plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel. Eftersom ULORIC är en xantinoxidashämmare kan det hämma den XO-medierade metabolismen av azathioprin och mercaptopurin vilket leder till ökade plasmakoncentrationer av azathioprin eller mercaptopurin som kan leda till allvarlig toxicitet.

P450-substratläkemedel

In vitro-studier har visat att febuxostat inte hämmar P450-enzymerna CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 och det inducerar inte hellerCYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 eller 3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Farmakokinetiska interaktioner mellan ULORIC och läkemedel som metaboliseras av dessa CYPenzymer är därför osannolika.

Att andra läkemedel påverkar ULORIC

Febuxostat metaboliseras genom konjugering och oxidationvia flera metaboliserande enzymer. Det relativa bidraget från varje enzymisoform är inte klart. Läkemedelsinteraktioner mellan ULORIC och ett läkemedel som hämmareller inducerar en viss enzymisoform förväntas i allmänhet inte.

In vivo läkemedelsinteraktionsstudier

Theofyllin

Ingen dosjustering är nödvändig för teofyllin när det administreras tillsammans med ULORIC. Administrering av ULORIC (80 mg en gång dagligen) med teofyllin resulterade i en ökning av Cmax med 6 % och AUC av teofyllin med 6,5 %. Dessa förändringar ansågs inte vara statistiskt signifikanta. studien visade dock också en cirka 400-faldig ökning av mängden 1-methylxanthine (en av de viktigaste metaboliterna av teofyllin) som utsöndras iurin till följd av XO-hämning av ULORIC. Säkerheten vid långvarig exponering för 1-methylxanthine har inte utvärderats. Detta bör beaktas vid beslut om samtidig administrering av ULORIC och teofyllin.

Colchicin

Ingen dosjustering är nödvändig för vare sig ULORIC ellercolchicin när de två läkemedlen administreras samtidigt. Administrering av ULORIC (40 mg en gång dagligen) med colchicin (0,6 mg två gånger dagligen) resulterade i en ökning med 12 % av Cmax och 7 % av AUC24 av febuxostat. Dessutom resulterade administrering avcolchicin (0,6 mg två gånger dagligen) med ULORIC (120 mg dagligen) i en mindre än 11 % förändring av Cmax eller AUC av colchicin för både AM- och PM-doser. Dessaförändringar ansågs inte vara kliniskt signifikanta.

Naproxen

Ingen dosjustering är nödvändig för ULORIC eller naproxen när de två läkemedlen administreras samtidigt. Administrering av ULORIC (80 mg dagligen) med naproxen (500 mg två gånger dagligen) resulterade i en 28 % ökning av Cmax och en 40 % ökning av AUC för febuxostat. Ökningarna ansågs inte vara kliniskt signifikanta. Dessutom förekom inga signifikanta förändringar i Cmaxeller AUC för naproxen (mindre än 2 %).

Indometacin

Ingen dosjustering är nödvändig för vare sig ULORIC ellerindometacin när dessa två läkemedel administreras samtidigt. Administrering av ULORIC (80 mg en gång dagligen) med indometacin (50 mg två gånger dagligen) resulterade inte i någrasignifikanta förändringar i Cmax eller AUC av febuxostat eller indometacin (mindre än7%).

Hydrochlorothiazid

Ingen dosjustering är nödvändig för ULORIC när det samadministreras med hydrochlorothiazid. Administrering av ULORIC (80 mg) medhydroklortiazid (50 mg) resulterade inte i några kliniskt signifikantaförändringar i Cmax eller AUC av febuxostat (mindre än 4 %), och serumurinsyrakoncentrationerna påverkades inte väsentligt.

Warfarin

Ingen dosjustering är nödvändig för warfarin när det administreras tillsammans med ULORIC. Administrering av ULORIC (80 mg en gång dagligen) tillsammans med warfarin hade ingen effekt på warfarins farmakokinetik hos friska patienter.INR och faktor VII-aktivitet påverkades inte heller av samtidig administrering avULORIC.

Desipramin

Koadministrering av läkemedel som är CYP2D6-substrat (såsom desipramin) med ULORIC förväntas inte kräva dosjustering.Febuxostat har visat sig vara en svag hämmare av CYP2D6 in vitro och in vivo.Administrering av ULORIC (120 mg en gång dagligen) med desipramin (25 mg) resulterade i en ökning av Cmax (16 %) och AUC (22 %) av desipramin, vilket var förknippat med en 17-procentig minskning av det metaboliska förhållandet mellan 2-hydroxydesipramin och desipramin (baserat på AUC).

Toxikologi hos djur

En 12 månaders toxicitetsstudie på beaglehundar visadedeposition av xantinkristaller och kalciumstenar i njurarna vid 15 mg/kg (ungefär 4 gånger MRHD på AUC-basis). En liknande effekt av kalkbildning noterades hos råttor i en sexmånadersstudie på grund av avsättning av xantinkristaller vid 48 mg/kg (cirka 31 och 40 gånger MRHD på AUC-basis hos hanar respektive honor).

Kliniska studier

En serumurinsyranivå på mindre än 6 mg/dL är målet för antihyperurikemisk behandling och har fastställts som lämplig för behandling av gikt.

Hantering av hyperurikemi vid gikt

Varkenheten av ULORIC påvisades i tre randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier hos patienter med hyperurikemi och gikt. Hyperurikemi definierades som en serumurinsyranivå i utgångsläget ≥8mg/dL.

Studie 1 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00430248)randomiserade patienter till: ULORIC 40 mg dagligen, ULORIC 80 mg dagligen eller allopurinol (300 mg dagligen för patienter med beräknat kreatininclearance (Clcr) ≥60mL/min eller 200 mg dagligen för patienter med beräknat Clcr ≥30 mL/min och≤59 mL/min). Studie 1 varade i sex månader.

Studie 2 (ClinicalTrials.gov identifier NCT00174915)randomiserade patienter till: Placebo, ULORIC 80 mg dagligen, ULORIC 120 mg dagligen, ULORIC 240 mg dagligen eller allopurinol (300 mg dagligen för patienter med ett baslinjekreatinin ≤1,5 mg/dL eller 100 mg dagligen för patienter med ett baslinjekreatinin som är större än 1,5 mg/dL och ≤2 mg/dL). Studie 2 varade i sex månader.

Studie 3 (ClinicalTrials.gov identifierare NCT00102440), en ettårig studie, randomiserade patienterna till: ULORIC 80 mg dagligen, ULORIC 120 mg dagligen eller allopurinol 300 mg dagligen. Patienter som fullföljde studie 2 och studie 3 var berättigade att delta i en fas 3 långtidsförlängningsstudie där patienterna fick behandling med ULORIC i över tre år.

I alla tre studierna fick patienterna naproxen 250 mg två gånger dagligen eller colchicin 0,6 mg en eller två gånger dagligen för profylax mot giktutbrott. I studie 1 var profylaxens varaktighet sex månader, i studie 2och studie 3 var profylaxens varaktighet åtta veckor.

Värdet av ULORIC utvärderades också i en studie med fyra veckors dosintervall där patienterna randomiserades till: placebo, ULORIC 40 mg dagligen,ULORIC 80 mg dagligen eller ULORIC 120 mg dagligen. Patienter som avslutade denna studie var berättigade att delta i en långtidsförlängningsstudie där patienterna fick behandling med ULORIC i upp till fem år.

Patienterna i dessa studier var representativa för den patientpopulation som ULORIC är avsett att användas för. I tabell 2 sammanfattas demografi och baslinjegenskaper för patienterna som ingick i studierna.

Tabell 2: Patientens demografi och baslinjekaraktäristika i studie 1, studie 2, och studie 3

Man	95%
Ras: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg dagligen, även om det inte var överlägset allopurinol, var effektivt för att sänka serumurinsyran till mindre än 6 mg/dl vid det sista besöket (tabell 3).

Tabell 3: Andel patienter med serumurinsyranivåer mindre än 6 mg/dl vid det sista besöket

För 76 % av ULORIC 80 mg-patienterna noterades en sänkning av serumurinsyranivåerna till mindre än 6 mg/dl vid besöket vecka 2. De genomsnittliga serumurinsyrenivåerna bibehölls på 6 mg/dl eller lägre under hela behandlingen hos 83 % av dessa patienter.

I alla behandlingsgrupper var det färre patienter med högre serumuratnivåer i utgångsläget (≥10 mg/dL) och/eller tofi som uppnådde målet att sänka serumurinsyran till mindre än 6 mg/dL vid det sista besöket; en högre andel uppnådde dock en serumurinsyranivå på mindre än 6 mg/dL med ULORIC 80 mg jämfört med ULORIC 40 mg eller allopurinol.

Studie 1 utvärderade effekten hos patienter med lindrig till måttligt nedsatt njurfunktion (dvs, baseline uppskattad Clcr mindre än 90 ml/min). Resultaten i denna undergrupp av patienter visas i tabell 4.

Tabell 4: Andel patienter med serumurinsyranivåer under 6 mg/dL hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion vid slutbesöket

Studie om kardiovaskulär säkerhet

En randomiserad, dubbelblind,allopurinol-kontrollerad studie om CV-utfall (CARES) genomfördes för att utvärderaCV-risken med ULORIC. I studien jämfördes risken för MACE mellan patienter som behandlades med ULORIC (N=3098) och allopurinolbehandlade patienter (N=3092). Den primära slutpunkten var tiden till första förekomsten av en MACE definierad som sammansättningen avCV dödsfall, icke-dödlig MI, icke-dödlig stroke eller instabil angina pectoris med brådskande kranskärlsrevaskularisering. Studien var utformad för att utesluta en förspecificerad riskmarginal på 1,3 för riskförhållandet för MACE. En oberoende kommitté genomförde en blindad utvärdering av allvarliga CV-biverkningar enligt fördefinierade kriterier (adjudication) för fastställande av MACE. Studien var händelsestyrd och patienterna följdes tills ett tillräckligt antal primära händelser inträffade. Medianuppföljningstiden i studien var 2,6 år.

Patienter som randomiserats till ULORIC fick initialt 40 mg en gång dagligen som ökades till 80 mg en gång dagligen, om deras sUA var ≥6mg/dL vid vecka 2. För patienter som randomiserats till allopurinol fick de som hade normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion (beräknat kreatininclearance (eClcr) ≥60 till <90 ml/minut) inledningsvis 300 mg en gång dagligen med 100 mg/dygnsdoshöjningar månadsvis tills antingen sAU <6mg/dL eller en allopurinoldos på 600 mg en gång dagligen uppnåtts;De som hade måttligt nedsatt njurfunktion (eClcr ≥30 till <60 ml/minut) fick initialt 200 mg en gång dagligen med 100 mg/dygnsdosökningar varje månad tills antingen en sUA <6 mg/dL eller en allopurinoldos på 400 mg en gång dagligen uppnåddes.

Tabell 5 visar studieresultaten för det primära sammansatta slutmålet MACE och dess enskilda komponenter. För den sammansatta primära slutpunkten var ULORIC-gruppen inte sämre än allopurinolgruppen. Frekvensen av icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke och instabil angina pectoris med kirurgisk kranskärlsrevaskularisering var likartad. Det fanns en högre frekvens av CV-dödsfall hos patienter som behandlades med ULORIC (134 CV-dödsfall; 1,5 per 100 PY) än hosallopurinolbehandlade patienter (100 CV-dödsfall; 1,1 per 100 PY). Plötslig hjärtdöd var den vanligaste orsaken till bedömda CV-dödsfall i ULORIC-gruppen (83 av 3 098; 2,7 %) jämfört med allopurinolgruppen (56 av 3 092; 1,8 %).Den biologiska plausibiliteten av CV-dödsfall i samband med ULORIC är oklar.

Tabell 5: Patienter med MACE i CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)