Vad är endosomer?

Endosomer är membranbundna cytosoliska vesiklar med tre huvudkompartment, nämligen tidiga, sena och återvinningsendosomala kompartment. Endosomerna är de integrerade delarna av den endocytära processen och spelar därmed avgörande roller i olika fysiologiska processer, t.ex. näringsupptag, sortering och leverans av makromolekyler samt reglering av cellytans receptorer och transportörers uttryck.

Bildkredit:

Vad är endosomer?

Eukaryotiska celler absorberar makromolekyler och andra substanser från det omgivande mediet genom endocytos. En del av plasmamembranet invagineras för att uppsluka de ämnen som ska internaliseras, som sedan knoppas av in i cellen och bildar en vesikel som innehåller de internaliserade ämnena.

Dessa vesiklar smälter sedan samman med tidiga endosomer, som är den endocytära vägens huvudsorteringsavdelning. Från tidiga endosomer återförs internaliserade ämnen antingen tillbaka till plasmamembranet eller transporteras till lysosomer för nedbrytning.

De tidiga endosomerna innehåller två typer av domäner: tubulära och vakuolära. Sena endosomer genereras från de vakuolära domänerna och ligger nära kärnan. Ämnen som är avsedda för lysosomal nedbrytning överförs från tidiga endosomer till sena endosomer av endocytiska transportvesiklar.

Transportvesiklar som transporterar lysosomala hydrolaser från trans-Golgi-nätverket (TGN) fusionerar sedan med sena endosomer, vilket leder till att sena endosomer mognar till lysosomer. I lysosomerna katalyserar sura hydrolaser nedbrytningen av internaliserade ämnen.

En del av de internaliserade ämnena kommer inte in i sena endosomer och återförs snabbt tillbaka till plasmamembranet. Sådana ämnen överförs från det sorterande endosomala kompartmentet till det endocytiska återvinningskompartmentet via tubuli med smal diameter. Ämnen återförs tillbaka till plasmamembranet genom transportvesiklar som knoppas av från de endosomala tubulära domänerna.

Vilka funktioner har endosomerna?

Endosomerna spelar aktiva roller i många viktiga fysiologiska processer. En av endosomernas viktigaste funktioner är regleringen av uttrycket av transmembranreceptor/transporter.

Transmembranreceptorsignalering

Bindning av liganden till transmembranreceptorns extracellulära domän initierar en kaskad av signalhändelser som är avgörande för att upprätthålla kommunikationen mellan intracellulär och extracellulär miljö. Vid aktivering av ligander går dessa transmembranreceptorer in i den endosomala vägen, vilket bestämmer ödet för de receptormedierade signalhändelserna.

Receptor-ligandkomplexet som är inriktat på internalisering samlas i en specifik plasmamembranregion som kallas clathrinbelagda gropar. Dessa regioner invaginerar sig för att uppsluka receptor-ligandkomplexet och knoppas därefter av från plasmamembranet för att bilda clathrinbelagda vesiklar. Denna process kallas endocytos.

Dessa vesiklar smälter sedan samman med tidiga endosomer där sorteringen av det internaliserade receptor-ligandkomplexet sker. Endosomalt nätverksmedierad inriktning av det internaliserade komplexet för lysosomal/proteasomal nedbrytning leder till att de receptormedierade signalhändelserna avslutas, medan återföring av receptorn tillbaka till plasmamembranet leder till att signalhändelserna fortsätter.

Näringsupptag

Ett annat exempel på receptormedierad endosomal aktivitet är det cellulära upptaget av kolesterol via LDL-receptorn (low-density lipoprotein). I blodet transporteras kolesterol mestadels som LDL, och upptag av LDL av eukaryota celler beror på att LDL binder sig till sin receptor som finns i de clathrinbelagda groparna.

När internalisering och fusion till tidiga endosomer sker lossnar LDL-receptorn från sin ligand, LDL, och återvinns tillbaka till plasmamembranet, medan LDL transporteras till lysosomerna, vilket leder till att LDL bryts ned och kolesterol frigörs för cellulärt bruk. Den sura miljön i tidiga endosomer underlättar dissociationsprocessen mellan receptor och ligand.

Nervimpulsöverföring

Endosomer är viktiga för att reglera överföringen av nervimpulser mellan synapser. Vid generering av aktionspotentialen smälter presynaptiska vesiklar samman med plasmamembranet, vilket leder till frisättning av neurotransmittorer och spridning av signaler till de postsynaptiska neuronerna.

Dessa presynaptiska vesiklar avlägsnas sedan från plasmamembranet via endocytos och tas upp av de tidiga endosomerna, där regenerering av synapsblåsan äger rum. Dessa nybildade synaptiska vesiklar som innehåller neurotransmittorer återförs sedan tillbaka till plasmamembranet.

Klathrinoberoende endocytos

När endosomalt upptag via klathrinbelagda gropar internaliseras vissa membranproteiner och extracellulära vätskor via specialiserade vesiklar som kallas caveolae. Dessa vesiklar består av ett protein som kallas caveolin och är berikade i plasmamembranets lipidflotte.

Endosomer i mänskliga sjukdomar

Endosomal dysfunktion är förknippad med många hälsotillstånd. Till exempel uppvisar patienter med hyperkolesterolemi höga kolesterolnivåer i blodet vilket kan leda till en eventuell hjärtattack. Högt kolesterol i blodet beror på oförmågan att ta upp LDL i cellerna. Två mutationer i LDL-receptorn är ansvariga för den försämrade endocytära processen.

Vid de två mutationerna förhindrar den ena mutationen LDL:s bindning till sin receptor, och den andra förhindrar ackumuleringen av LDL-receptorer i de clathrinbelagda groparna. Som en följd av detta kan LDL – LDL-receptorkomplexet inte internaliseras och bearbetas av den endosomala vägen.

Hos patienter med Alzheimers sjukdom är endosomal dysfunktion förknippad med tidiga neurodegenerativa egenskaper, inklusive proteolytisk klyvning av amyloid prekursorprotein och generering av giftig beta-amyloidpeptid.