Karsh planerade först att bli läkare i sitt nya hemland, men efter att ha arbetat för sin farbror upptäckte han att han var intresserad av fotografi. Han gav ett av sina fotografier i present till en vän som i hemlighet anmälde det till en tävling. Det vann första pris. Hans farbror erkände hans talang och skickade Karsh som lärling hos fotografen John H. Garo i Boston, vars kundkrets bestod av berömda musiker, konstnärer, journalister och statsmän. Det var där som Karsh bestämde sig för att fotografera ”de män och kvinnor som sätter sin prägel på världen”.
Karsh återvände till Kanada och öppnade sin egen studio 1931. Han fick ett relativt gott rykte och etablerade en imponerande kundkrets och fick fotografier publicerade i tidningar över hela Kanada. Det var dock inte förrän 1941 som Karsh tog ett fotografi som skulle förändra hans liv. Karsh fotograferade en surmulande och trotsig Winston Churchill. Bilden blev en symbol för Storbritanniens anda och ett av de mest kända fotografiska porträtten i världen. Karsh började fotografera personer som Albert Einstein, påven Johannes XXIII, drottning Elizabeth, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Miro, Anna Magnani, Elizabeth Taylor och tusentals andra. Hans verk ingår i de permanenta samlingarna på International Photography Hall of Fame and Museum, Museum of Modern Art, Metropolitan Museum of Art i New York, Art Institute of Chicago och många fler. Huvuddelen av hans verk, inklusive mer än 260 000 negativ och diabilder och 50 000 originalkopior, såldes 1987 till Kanadas nationalarkiv. Han hade mer än två dussin hedersdiplom. Karsh har varit författare och föremål för många böcker, bland annat The Faces of Destiny, (1946) In Search of Greatness: Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) och Karsh: A Fifty-Year Retrospective (1983).