Abstract
Forscher haben vermutet, dass das Schicksal einer schockinduzierten Wellenfront am Rande einer „virtuellen Anode“ (einer durch den Schock hyperpolarisierten Region) ein Schlüsselfaktor ist, der über Erfolg oder Misserfolg bei der Defibrillation des Herzens entscheidet. In dieser Arbeit verwenden wir ein einfaches eindimensionales Computermodell, um die Ausbreitungsgeschwindigkeit durch eine hyperpolarisierte Region zu untersuchen. Unser Ziel ist es, die Hypothese zu testen, dass eine schnelle Ausbreitung durch eine virtuelle Anode zu einem Versagen der Ausbreitung am Rand der virtuellen Anode führen kann. Die Berechnungen unterstützen diese Hypothese und deuten darauf hin, dass die Zeitkonstante des Natrium-Inaktivierungstores ein wichtiger Parameter ist. Diese Ergebnisse können für das Verständnis des Mechanismus der oberen Grenze der Verwundbarkeit von Bedeutung sein.
1. Einleitung
In den Vereinigten Staaten sterben jedes Jahr Hunderttausende von Menschen am plötzlichen Herztod, wobei die überwiegende Mehrheit dieser Todesfälle durch Kammerflimmern verursacht wird. Wenn Ihr Herz zu flimmern beginnt, überleben Sie nur wenige Minuten, wenn Sie nicht durch einen starken elektrischen Schock wiederbelebt werden: Defibrillation. Die Medizintechnikindustrie ist ein Multimilliarden-Dollar-Geschäft, doch Defibrillatoren werden auf empirischer Basis entwickelt. Solange wir die Defibrillation nicht vollständig verstanden haben, können wir keine Defibrillatoren nach den ersten Prinzipien entwerfen.
Wissenschaftler untersuchen die Defibrillation mit verschiedenen Instrumenten und aus unterschiedlichen Perspektiven. Zwei Entwicklungen der letzten Jahrzehnte sind besonders wichtig. Die erste war die Entdeckung der „oberen Grenze der Verwundbarkeit“ (ULV) durch Fabiato et al. Ein schwacher Schock löst keinen Wiedereintritt in das Herz aus. Ein stärkerer Schock, der während der „verwundbaren Periode“ verabreicht wird, kann einen Wiedereintritt auslösen, der oft in ein Flimmern übergeht. Überraschenderweise führt ein noch stärkerer Schock nicht zu einem Wiedereintritt. Die ULV ist definiert als der stärkste Schock, der einen Reentry auslöst, und entspricht häufig der Defibrillationsschwelle. Eine Hypothese besagt, dass ein erfolgreicher Defibrillationsschock nicht nur ein bereits bestehendes Flimmern beenden muss, sondern auch kein erneutes Flimmern durch den Mechanismus zur Auslösung eines Wiedereintritts mit einem Schock, der schwächer als die ULV ist, auslösen darf. Diese Hypothese der oberen Grenze der Verwundbarkeit wurde in den Labors von Ideker und Chen getestet und verfeinert und findet breite experimentelle Unterstützung.
Der zweite Fortschritt war die Hypothese der virtuellen Elektrode. 1998 stellten Efimov et al. das Konzept einer „durch virtuelle Elektroden induzierten Phasensingularität“ vor. Die schockinduzierte Hyperpolarisation erregt das Herzgewebe und schafft einen erregbaren Bereich, durch den sich Wellenfronten ausbreiten können, eine „virtuelle Anode“. Nach dem Schock löst eine elektrotonische Wechselwirkung an der Grenze zwischen depolarisiertem und hyperpolarisiertem Gewebe eine Wellenfront aus, die sich nur in eine Richtung in den neu geschaffenen erregbaren Bereich ausbreiten kann – mit dem Ergebnis, dass sich eine Phasensingularität und ein reentrantischer Kreislauf bilden.
Wie erklärt die Hypothese der durch die virtuelle Elektrode induzierten Phasensingularität die ULV? Mehrere Forscher haben einen Mechanismus vorgeschlagen: Ein starker Schock bewirkt eine schnelle Ausbreitung durch hyperpolarisiertes Gewebe, so dass zu dem Zeitpunkt, zu dem die Wellenfront den Rand der virtuellen Anode erreicht, das umgebende Gewebe seine Erregbarkeit noch nicht wiedererlangt hat und die Wellenfront abstirbt. Bei einem schwächeren Schock breitet sich die Wellenfront langsamer durch die virtuelle Anode aus, so dass das umliegende Gewebe genügend Zeit hat, sich zu erholen. Cheng et al. fanden heraus, dass die Geschwindigkeit der Wellenfront nach dem Schock vom Ausmaß der Hyperpolarisation am Ende des Schocks abhängt und dass ein Wiedereintritt nur dann erfolgt, wenn diese Geschwindigkeit langsam ist. Banville et al. beobachteten in ihren Experimenten ähnliche Ergebnisse, und Rodríguez und Trayanova sagten ein ähnliches Verhalten anhand numerischer Ganzherzsimulationen voraus.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Geschwindigkeit der schockinduzierten Wellenfront entscheidend dafür ist, ob sich ein Wiedereintritt entwickelt. In dieser Arbeit verwenden wir ein einfaches eindimensionales Computermodell, um die Ausbreitungsgeschwindigkeit durch eine hyperpolarisierte Region zu untersuchen. Unser Ziel ist es, die Hypothese zu testen, dass eine schnelle Ausbreitung durch eine virtuelle Anode dazu führen kann, dass die Ausbreitung am Rand der virtuellen Anode versagt.
2. Methoden
Wir betrachten einen eindimensionalen Strang von Herzgewebe, der durch die Kabelgleichung𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2 bestimmt wird,(1) wobei 𝑉 das Transmembranpotenzial, 𝐽mem der Membranstrom, 𝐽stim ein angelegter Membranreizstrom, 𝐶 die Membrankapazität (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 und 𝑔𝑒 sind die interzellulären und extrazellulären Leitfähigkeiten (jeweils 0,186 S/m), und 𝛽 ist das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen (0,3 μm-1). In unserer numerischen Simulation approximieren wir die Ableitungen als endliche Differenzen mit einer expliziten Methode 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) Die Ausgangsspannung ist das Ruhepotential, 𝑉rest=-84,6 mV. Der Strang ist 20 mm lang und wird an den Enden versiegelt. Der Raumschritt Δ𝑥 beträgt 0,1 mm und der Zeitschritt Δ𝑡 0,005 ms.
Der Membranstrom wird mit dem Beeler-Reuter-Modell berechnet, das aus vier Termen besteht: 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1, und 𝐽𝑥1. Die Kaliumströme 𝐽𝑥1 und 𝐽K1 sind beide spannungsabhängig, und 𝐽𝑥1 ist auch zeitabhängig. 𝐽Na und 𝐽𝑠 sind die Natrium- und Kalziumströme, wobei der Natriumstrom hauptsächlich für den Aufwärtshub des Aktionspotenzials verantwortlich ist. Das Modell enthält acht Variablen: 𝑉, die intrazelluläre Kalziumkonzentration und sechs Ionenkanal-Tore: 𝑚, ℎ, 𝑗 (Natriumstrom), 𝑓, 𝑑 (Kalziumstrom) und 𝑥1 (Kaliumstrom).
Im Beeler-Reuter-Modell führt eine starke Hyperpolarisation zu Instabilitäten aufgrund der exponentiellen Natur von 𝐽K1 und 𝐽𝑥1. Um dieses Problem zu vermeiden, nehmen wir an, dass für 𝑉<-110 mV die Ströme 𝐽K1 und 𝐽𝑥1 lineare Funktionen der Spannung sind: 𝐽K1=-0,07656+5,329(𝑉+0,110),𝐽𝑥1=-0.11776+6,441(𝑉+0,110),(3) wobei 𝐽K1 und 𝐽𝑥1 in A/m2, 𝑉 in Volt und 𝐽𝑥1 in der Berechnung von 𝐽𝑥1 durch Multiplikation mit der Gattervariablen 𝑥1 verwendet wird. Außerdem können starke Stimuli dazu führen, dass sie negativ werden. Um dieses Problem zu beheben, verlangen wir, dass > 0 . Schließlich entstehen Instabilitäten aufgrund der schnellen Reaktion der Ionenkanal-Gates (insbesondere des 𝑚-Gates) bei großen Polarisationen. Die Gates sollten zwischen Null und Eins bleiben, weichen aber manchmal von diesem Bereich ab, wenn ihre Zeitkonstante unter den Zeitschritt Δ𝑡 fällt. Um dies zu verhindern, verlangen wir, dass alle Zeitkonstanten größer oder gleich Δ𝑡 sind.
Um die Anfangsbedingungen zu bestimmen, führen wir eine ausreichend lange Simulation durch, um sicherzustellen, dass 𝑉, , und alle Gatter ihre stationären Ruhewerte erreichen. In allen anderen Simulationen wenden wir einen S1-Stimulus von 5 ms Dauer auf das ruhende Gewebe an, beginnend bei 𝑡=0. Der S1-Stimulus 𝐽stim=𝐽depol depolarisiert den äußersten linken 1 mm des Gewebes (0<<1 mm). Gleichzeitig werden die nächsten 9 mm (1mm<<10 mm) mit einem Strom 𝐽stim=𝐽hyper hyperpolarisiert, mit𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) wobei 𝛼=9. Dieser hyperpolarisierte Bereich simuliert die „virtuelle Anode“, die bei unipolarer Herzstimulation beobachtet und in den Experimenten von Efimov et al. gefunden wurde. Der Bereich 10 mm<<20 mm wird nicht stimuliert (𝐽stim=0). Die Reizschwelle für ruhendes Gewebe beträgt 𝐽depol=0,0633 A/m2. Für alle Simulationen außer denen zur Ermittlung der Ruheschwelle setzen wir S1 auf das Doppelte der Schwelle, 𝐽depol=0,127 A/m2.
Der erste Stimulus erzeugt ein Aktionspotential, das sich den Strang hinunter ausbreitet. Wir wenden einen zweiten 5-ms-Reiz, S2, an, der zum Zeitpunkt 𝑡2 nahe dem Ende der Refraktärperiode des Aktionspotenzials von S1 beginnt. Auch hier wird der Bereich 0<<1 mm depolarisiert, und der Bereich 1mm<<10 mm hyperpolarisiert, wobei der Depolarisationsreizstrom neunmal so stark ist wie der Hyperpolarisationsreizstrom. Bei Simulationen mit einer höheren Schrittmacherfrequenz werden alle 400 ms zehn S1-Stimuli und anschließend S2 appliziert. In einer Simulation ist S1 gleichmäßig (𝐽stim=𝐽depol über den gesamten Strang 0<<20 mm), aber S2 ist wie zuvor beschrieben.
Die Ausbreitungsgeschwindigkeit 𝑢 wird bestimmt, indem man für jeden Punkt 𝑥 den Zeitpunkt 𝑡max findet, an dem 𝑑𝑉/𝑑𝑡 maximal ist (während des Aufwärtshubs) und dann𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max berechnet.(𝑥-Δ𝑥)(5) Bei der Ermittlung der Zeitpunkte mit maximalem 𝑑𝑉/𝑑𝑡 ignorieren wir die ersten 5 ms nach dem Ende des S2-Stimulus und berücksichtigen keine Zeitpunkte, in denen das Potenzial unter -60 mV liegt, da zu diesen Zeiten ein großes 𝑑𝑉/𝑑𝑡 normalerweise durch die Erholung von der Hyperpolarisation und nicht durch ein sich ausbreitendes Aktionspotential verursacht wird.
3. Ergebnisse
Abbildung 1 zeigt die Stärke-Intervall-Kurve für den S2-Reiz. Nach etwa 320 ms ist die Kurve nahezu flach und nähert sich der Schwelle für ruhendes Gewebe. Für frühere Zeiten ist der Schwellenreiz höher, was die Refraktärität des S1-Aktionspotenzials widerspiegelt.
Stärke-Intervall-Kurve: die minimal notwendige S2-Reizstärke zur Erregung eines sich ausbreitenden Aktionspotenzials für verschiedene S1-S2-Intervalle.
Das Schicksal des S2-Aktionspotenzials ist zusammen mit der Stärke-Intervall-Kurve in Abbildung 2 für viel stärkere Reize dargestellt. Die vertikale Achse gibt die Stärke des Reizes geteilt durch die Schwellenstärke für ruhendes Gewebe an, und die Darstellung zeigt S2-Stärken bis zum 50-fachen der Schwelle. Rot bedeutet, dass der S2-Reiz kein Aktionspotenzial ausgelöst hat. Blau zeigt an, dass sich ein Aktionspotenzial über den gesamten Strang (bis 𝑥=20 mm) ausgebreitet hat. Von besonderem Interesse ist der Bereich, der starken Reizen und kurzen Intervallen entspricht (violett), wenn sich das S2-Aktionspotenzial bis zum Rand der virtuellen Anode (𝑥=10 mm) ausbreitet und dann abstirbt. Wenn wir unser Kriterium für eine „erfolgreiche“ Reaktion auf den S2-Stimulus als Ausbreitung bis zum rechten Rand des Strangs betrachten, dann gibt es für viele Intervalle einen Bereich von Stimulusstärken, die erfolgreich sind, und Stimuli außerhalb dieses Bereichs (entweder höher oder niedriger) versagen. Bei einem Intervall von 300 ms beispielsweise ist der S2-Reiz in einem Bereich vom 8- bis 20-fachen des Schwellenwerts erfolgreich.
Das Verhalten in Abhängigkeit von der S2-Reizstärke und dem S1-S2-Intervall. Blau zeigt an, dass sich das S2-Aktionspotenzial über den gesamten 20-mm-Strang ausbreitete, lila zeigt an, dass sich das S2-Aktionspotenzial etwa auf halbem Weg ausbreitete (bis zum Rand der hyperpolarisierten Region) und dann abfiel, und rot zeigt an, dass der S2-Reiz kein Aktionspotenzial auslöste. Die Punkte A, B, C und D entsprechen den vier Simulationen, die in Abbildung 3 detaillierter dargestellt sind.
Um das Schicksal des S2-Aktionspotenzials besser zu verstehen, stellen wir 𝑉 gegen 𝑥 zu verschiedenen Zeitpunkten in Abbildung 3 dar, die den vier Punkten A, B, C und D in Abbildung 2 entsprechen. In Abbildung 3(a) wird der S2-Reiz bei 𝑡2=285 ms mit einer Stärke des 13-fachen Schwellenwerts gesetzt. Die obere Kurve ist bei 𝑡=295 ms gezeichnet, kurz nach dem Ende des S2-Reizes. Die starke Depolarisation auf der linken Seite wird direkt durch den Stimulus verursacht, ebenso wie die schwächere Hyperpolarisation im Bereich von 1mm<<10 mm. Zu späteren Zeitpunkten klingt die Depolarisation auf der linken Seite ab, ohne ein Aktionspotenzial auszulösen (das Gewebe war refraktär), ein Verhalten, das dem roten Bereich in Abbildung 2 entspricht. In Abbildung 3(b) ist der Reiz etwas stärker (14-facher Schwellenwert), und es wird ein Aktionspotenzial erregt (siehe 𝑡=325 ms), das sich jedoch nicht wesentlich über 𝑥=10 mm hinaus ausbreitet, ein Beispiel für den lila Bereich in Abbildung 2. In Abbildung 3(c) wird der S2-Reiz (13-facher Schwellenwert) etwas später appliziert (𝑡2=290 ms), und das Aktionspotenzial breitet sich erfolgreich über den gesamten Strang aus, was dem blauen Bereich in Abbildung 2 entspricht. Eine geringfügige Erhöhung der Reizstärke (14-facher Schwellenwert) zur gleichen Zeit (𝑡2=290 ms), wie in Abbildung 3(d) dargestellt, führt dazu, dass sich das Aktionspotenzial am Rand der virtuellen Anode nicht ausbreitet.
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Spannung 𝑉 als Funktion der Position 𝑥, zu vier Zeitpunkten. (a) Bei einem S2 von 13-fachem Schwellenwert bei 𝑡2=285 ms löst der Stimulus kein Aktionspotential aus. (b) Bei einem S2 mit dem 14-fachen Schwellenwert bei 𝑡2=285 ms breitet sich ein S2-Aktionspotenzial entlang des Strangs bis etwa 𝑥=10 mm aus, danach stirbt es ab. (c) Bei einem S2 von 13-fachem Schwellenwert bei 𝑡2=290 ms breitet sich ein S2-Aktionspotenzial entlang des gesamten Strangs aus. (d) Bei einem S2 des 14-fachen Schwellenwerts bei 𝑡2=290 ms breitet sich ein S2-Aktionspotenzial entlang des Strangs bis 𝑥=10 mm aus und stirbt dann ab.
Abbildung 3 wirft eine interessante Frage auf: Warum breitet sich das S2-Aktionspotenzial in einigen Fällen erfolgreich bis zum Ende des Strangs aus, während es in anderen Fällen am Rand der virtuellen Anode abstirbt, ein Verhalten, das der Grenze entspricht, die die blauen und violetten Regionen in Abbildung 2 trennt? Eine Änderung der Feuerfestigkeit von S1 spielt eine Rolle, da die Grenze vom Intervall abhängt. Doch selbst bei einem festen Intervall kann eine Erhöhung der S2-Reizstärke dazu führen, dass die Ausbreitung scheitert. Um den Mechanismus zu erforschen, der diesem Verhalten zugrunde liegt, untersuchen wir die Ausbreitungsgeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Position.
In Abbildung 4(a) kann der unterschwellige S2-Reiz kein Aktionspotenzial auslösen, so dass die Geschwindigkeit gleich Null ist, außer in der Nähe des linken Randes, wo die Diffusion der durch den Reiz verursachten Depolarisation als Ausbreitung getarnt ist. In jedem der anderen drei Fälle (Abbildungen 4(b)-4(d)) beträgt die Geschwindigkeit in der hyperpolarisierten Region etwa 0,21 m/s (mit Ausnahme einer anfänglichen, mit dem Reiz verbundenen Transiente). Die Wellenfront verlangsamt sich in der Nähe des Randes der virtuellen Anode (𝑥=10 mm) und stirbt dann entweder dort ab (Abbildungen 4(b) und 4(d)) oder pflanzt sich erfolgreich durch die langsame Region fort und gewinnt danach ihre Geschwindigkeit wieder zurück (Abbildung 4(c)). Es gibt jedoch keinen offensichtlichen Unterschied in der Ausbreitungsgeschwindigkeit innerhalb der virtuellen Anode zwischen den beiden Simulationen mit einem S2-Reiz bei 𝑡2=290 ms (Abbildungen 4(c) und 4(d)).
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.
Da die in den Abbildungen 3 und 4 verwendeten Stimuli so ähnlich sind, ist es schwierig, einen Unterschied in der maximalen Geschwindigkeit durch die hyperpolarisierte Region zu erkennen (alle liegen zwischen 0,21 und 0,22 m/s). Um die Beziehung zwischen Reizstärke und Ausbreitungsgeschwindigkeit zu klären, vergleichen wir die Geschwindigkeiten für drei sehr unterschiedliche S2-Reizstärken (Abbildung 5(a)). Alle drei S2-Aktionspotenziale weisen Geschwindigkeiten auf, die langsamer sind als die Geschwindigkeit des S1-Aktionspotenzials, das sich mit 0,25 bis 0,26 m/s fortbewegte. Tatsächlich steigt die S2-Ausbreitungsgeschwindigkeit durch das hyperpolarisierte Gewebe selbst bei sehr starken Reizen (50-100-fache Ruheschwelle) nie über 0,26 m/s. Daher ist es falsch zu sagen, dass die Hyperpolarisation die Ausbreitung durch die virtuelle Anode im Vergleich zur Geschwindigkeit des S1-Aktionspotenzials beschleunigt. Der Grad der Verlangsamung in der virtuellen Anode, der durch die S1-Refraktärität verursacht wird, verringert sich jedoch, wenn die S2-Reizstärke zunimmt.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Ausbreitungsgeschwindigkeit und (b) Ankunftszeit, für einen S2-Reiz, der bei 𝑡2=300 ms mit einer S2-Stärke von 10 (grau), 20 (grün) und 30 (rot) mal Schwellenwert appliziert wurde. Zum Vergleich sind die Geschwindigkeit und die Ankunftszeit des S1-Aktionspotenzials (blau) dargestellt.
Ein weiteres interessantes Merkmal von Abbildung 5(a) ist der Unterschied zwischen der Geschwindigkeit der S2-Wellenfront innerhalb der virtuellen Anode und an deren Rand. Beim 10-fachen Schwellenwert ist die Ausbreitung in der virtuellen Anode deutlich verlangsamt, aber die zusätzliche Verlangsamung am Rand der virtuellen Anode ist nicht groß. Beim 20-fachen des Schwellenwerts hingegen ist die Ausbreitung in der virtuellen Anode etwas schneller als beim schwächeren S2-Reiz, aber die Verlangsamung am Rand der virtuellen Anode ist ziemlich dramatisch. Beim 30-fachen des Schwellenwerts nimmt die Geschwindigkeit innerhalb der virtuellen Anode weiter zu, so dass sie nur noch geringfügig langsamer ist als das S1-Aktionspotenzial, aber die Verlangsamung am Rand der virtuellen Anode ist so ausgeprägt, dass die Ausbreitung ausfällt. Die Erhöhung der S2-Reizstärke bewirkt also zwei konkurrierende Effekte: Sie erhöht die Geschwindigkeit innerhalb der virtuellen Anode, verringert sie aber am Rande.
Um herauszufinden, welcher dieser Effekte dominiert, zeigt Abbildung 5(b) die Ankunftszeit des Aktionspotenzials als Funktion der Entfernung. In dieser Darstellung entspricht eine langsamere Geschwindigkeit einem steileren Anstieg. Offensichtlich ist die Zunahme der Geschwindigkeit durch die virtuelle Anode der wichtigere Effekt, da sie zu einer kürzeren Ankunftszeit für starke Reize führt. Ein weiterer Faktor könnte der Ort sein, an dem das Aktionspotenzial entsteht. Bei stärkeren S2-Schocks beginnt das Aktionspotenzial bei größeren 𝑥-Werten, wodurch es im Wesentlichen einen „Vorsprung“ bei seinem Wettlauf durch die virtuelle Anode erhält (dies wird manchmal als Effekt der „virtuellen Kathode“ bezeichnet). Die Ankunftszeit der S2-Wellenfront am Rand der virtuellen Anode ist der entscheidende Faktor und wird sowohl von der Geschwindigkeit als auch vom Ursprung des Aktionspotenzials bestimmt. Wenn die Ankunftszeit so verzögert ist, dass das umgebende Gewebe Zeit hat, die Erregbarkeit wiederherzustellen, ist der Ausbreitungserfolg wahrscheinlicher.
Wenn die Wiederherstellung der Erregbarkeit tatsächlich der Schlüssel für den Ausbreitungserfolg ist, sollten wir Unterschiede in der Inaktivierung des Natriumkanals (der Haupteinfluss auf die Erregbarkeit) sehen, wenn wir die Stärke des S2-Reizes variieren. Im Beeler-Reuter-Modell hat der Natriumkanal zwei Inaktivierungsgates – ℎ und 𝑗 – mit ähnlichen Eigenschaften, außer dass 𝑗 eine langsamere Zeitkonstante hat als ℎ. Abbildung 6 zeigt 𝑉, ℎ und 𝑗 als Funktionen der Position für verschiedene Zeiten. Für die drei untersuchten S2-Stimulusstärken reicht die Hyperpolarisation der virtuellen Anode aus, um ℎ vollständig zu öffnen (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, genau am Ende des S2-Schocks), und es bleibt geöffnet, bis das S2-Aktionspotenzial vorbeigeht (𝑡=330 ms). In der Region außerhalb der virtuellen Anode (10mm<<20 mm) ist ℎ während und unmittelbar nach dem Schock geschlossen (𝑡=305, 330 ms); das Gewebe ist gegenüber dem S1-Aktionspotenzial refraktär, und der S2-Reiz hat kaum Auswirkungen. Erst bei etwa 𝑡=355 ms beginnt diese Region wieder erregbar zu werden. Der dramatische Unterschied in der Stärke des S2-Reizes in den drei Simulationen in Abbildung 6 führt nur zu geringen Unterschieden im ℎ-Gate in der virtuellen Anode (𝑡=305 ms). Aufgrund der längeren Zeitkonstante reicht die Hyperpolarisation in der virtuellen Anode jedoch nicht aus, um das langsame Natrium-Inaktivierungs-Gate 𝑗 vollständig zu öffnen. Stattdessen hängt sein Wert in der virtuellen Anode stark vom S2-Reiz ab. So ist die Erregbarkeit des Gewebes in der virtuellen Anode bei stärkeren S2-Stimuli größer (es gibt einen größeren Wert von 𝑗 bei 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm). Um dies deutlicher zu sehen, vergleichen Sie die 𝑗-Kurve (grüne Kurve) in den oberen Feldern (𝑡=305 ms) für jede der drei Spalten (für S2-Stimuli des 10-, 20- und 30-fachen Schwellenwerts) in Abbildung 6. Der wichtigste Punkt ist, dass der Wert von 𝑗 in der virtuellen Anode (z. B. 𝑥=5 mm) mit zunehmendem S2-Reiz ansteigt, von 𝑗=0,3 für den 10-fachen Schwellenwert über 𝑗=0,5 für den 20-fachen Schwellenwert bis zu 𝑗=0,7 für den 30-fachen Schwellenwert (siehe Pfeile in Abbildung 6). Die Ausbreitungsgeschwindigkeit ist also bei starken Stimuli schneller; bei 330 ms hat das Aktionspotenzial für den 10-fachen Stimulus etwa 𝑥=5,8 mm erreicht, während es für den 30-fachen Stimulus bereits 𝑥=7,2 mm erreicht hat. Bei 𝑡=355 ms, wenn die S2-Wellenfront, die durch die schwachen Schocks (Abbildungen 6(a) und 6(b)) ausgelöst wird, den Rand der virtuellen Anode erreicht, hat das an die virtuelle Anode angrenzende Gewebe (etwa 𝑥=11 mm) seine Erregbarkeit ausreichend wiedererlangt, um die Ausbreitung zu unterstützen. Bei einem starken Schock (Abbildung 6(c)) kam die Wellenfront vor 355 ms an, scheiterte am Rand der virtuellen Anode, und im Rahmen von 𝑡=355 ms hat die Wellenfront bereits begonnen, abzufallen. Die 𝑡=380 ms-Diagramme zeigen die erfolgreiche Ausbreitung an der Kante der virtuellen Anode in den Abbildungen 6(a) und 6(b) und das Scheitern in Abbildung 6(c).
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(b)
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Die Spannung 𝑉 (blau) und die Natriumkanal-Inaktivierungsgates ℎ (rot) und 𝑗 (grün) als Funktionen der Position 𝑥, für die am oberen Rand jedes Bildes angegebenen Zeiten (in ms). Der S2-Stimulus wird bei 𝑡2=300 ms appliziert und hat eine Stärke von (a) 10, (b) 20 und (c) 30 mal Schwellenwert.
Um festzustellen, ob die S1-Stimulationsrate irgendeinen Einfluss auf die Ergebnisse hat, wiederholen wir unsere Simulationen mit zehn S1-Stimulationsstimuli im Abstand von 400 ms. Die Ergebnisse sind qualitativ gleich, obwohl das Stärke-Intervall-Verhalten in Abbildung 2 um etwa 40 ms zu kürzeren Intervallen verschoben ist. Diese Beobachtung stimmt mit den Ergebnissen von Bennett und Roth überein, die feststellten, dass die Kraft-Intervall-Kurve für eine ähnliche Situation unverändert war, mit Ausnahme einer Verschiebung zu kürzeren Intervallen, wenn die S1-Stimulationsrate erhöht wurde. Wir führen auch Simulationen durch, bei denen S1 gleichzeitig entlang des gesamten Strangs abgegeben wird (wobei S2 gegenüber der zuvor beschriebenen Situation unverändert bleibt). Auch hier werden die qualitativen Ergebnisse durch die Eliminierung des S1-Refraktärgradienten nicht verändert, aber quantitativ verschiebt sich die Stärke-Intervall-Kurve zu kürzeren Intervallen, was die Ausbreitungszeit über die virtuelle Anode (etwa 40 ms) widerspiegelt. Dies steht im Einklang mit früheren Studien zur durch virtuelle Elektroden induzierten Reentry, bei denen die Lage und Polarität des S2-Reentrantkreises nahezu unabhängig vom S1-Refraktärgradienten war.
4. Diskussion
Unsere Simulationen unterstützen die Hypothese, dass die Ausbreitungsgeschwindigkeit durch die virtuelle Anode ein Schlüsselfaktor für den Ausbreitungserfolg ist. Wenn die Geschwindigkeit langsam ist (weil der S2-Schock die Erregbarkeit des Gewebes nicht vollständig wiederhergestellt hat), hat das umgebende Gewebe, das von dem Schock nicht betroffen ist, mehr Zeit, die Erregbarkeit wiederherzustellen, so dass eine Ausbreitung von der virtuellen Anode in das umgebende Gewebe möglich ist. Ein stärkerer S2-Stimulus, der auf refraktäres Gewebe einwirkt, führt zu einer stärkeren Hyperpolarisation, die eine stärkere Erholung der Erregbarkeit zur Folge hat, was eine schnellere Geschwindigkeit impliziert und damit die Wahrscheinlichkeit eines Ausbreitungsfehlers am Rand der virtuellen Anode erhöht. Dieses Verhalten steht im Einklang mit einer früheren Erklärung für den Mechanismus des „No-Response“-Phänomens im Herzgewebe , mit früheren Vorschlägen für den Mechanismus der ULV und mit Berechnungen, die darauf hindeuten, dass „das Schicksal der schockinduzierten Bruchwellenfront, wenn sie den Rand der virtuellen Anode erreicht, der Schlüssel zum Verständnis der ULV ist“ .
Die Variationen in den Natrium-Inaktivierungs-Gates ℎ und 𝑗 beeinflussen die Erregbarkeit, erklären die Geschwindigkeitsunterschiede in Abbildung 4 und bestimmen damit den Erfolg oder Misserfolg der Ausbreitung. In normalem Ruhegewebe sind sowohl ℎ als auch 𝑗 nahezu gleich groß (dies gilt nicht unbedingt für Gewebe, in dem das Ruhepotenzial beispielsweise durch hohes extrazelluläres Kalium erhöht wurde). Daher kann die Erregbarkeit des hyperpolarisierten Gewebes nach einem S2-Schock nicht größer sein als die Erregbarkeit des ruhenden Gewebes: Die Erregbarkeit ist am größten, wenn sowohl ℎ als auch 𝑗 eins sind und kann nicht größer werden. Wenn der S2-Schock jedoch auf refraktäres oder unvollständig erholtes Gewebe angewendet wird – wie es häufig in der erregbaren Lücke eines reentranten Schaltkreises vorkommt -, beeinflusst die Stärke der Hyperpolarisation, wie gut der Stimulus das Gewebe zwingen kann, sich von der Refraktärität zu erholen. Der Hauptfaktor scheint das 𝑗-Gate zu sein, da es aufgrund seiner langsameren Zeitkonstante nicht in der Lage ist, die Erregbarkeit schnell wiederherzustellen. Andere Gates – wie das Inaktivierungstor für den Kalziumstrom, 𝑓 – ändern sich aufgrund ihrer langsamen Zeitkonstante als Reaktion auf eine 5 ms lange Hyperpolarisation nicht signifikant und spielen daher eine untergeordnete Rolle bei der Bestimmung der Reaktion des Gewebes auf die Hyperpolarisation. Der Zustand des Gewebes vor dem S2-Schock (z.B. während einer schnellen Stimulation) spielt ebenfalls eine Rolle bei der Bestimmung der Erholung der Erregbarkeit.
Die hier vorgestellten Berechnungen haben mehrere Einschränkungen. (1) Das Modell basiert auf einer eindimensionalen Näherung des Herzgewebes. Wir können den Wiedereintritt, der von Natur aus ein zwei- oder dreidimensionales Ereignis ist, in diesen Simulationen nicht betrachten, so dass wir die ULV nicht direkt berechnen können. Auch andere Faktoren, die die Ausbreitungsgeschwindigkeit beeinflussen, wie die Krümmung der Wellenfront, sind in unseren Berechnungen nicht enthalten. Durch die Verwendung eines einfachen eindimensionalen Modells sind wir jedoch in der Lage, den Mechanismus der Erholung von der Refraktärität zu isolieren und uns auf ihn zu konzentrieren, ohne dass zusätzliche Faktoren wie die Krümmung der Wellenfront eine Rolle spielen. Unser Modell sagt ULV-ähnliches Verhalten ohne Wellenfrontkrümmung voraus, was darauf schließen lässt, dass die Krümmung kein wesentliches Element des ULV-Mechanismus ist. (2) Der Zustand vor dem Schock ist viel einfacher als das Fibrillieren, das wir nicht mit einem eindimensionalen Kabel modellieren können. Das Verhalten in unseren Simulationen ist jedoch qualitativ ähnlich, wenn schnelle S1-Schrittmacherfrequenzen verwendet werden und wenn S1 im gesamten Gewebe gleichmäßig ist, was darauf hindeutet, dass unsere Schlussfolgerungen nicht auf den Vorschockzustand des Gewebes ansprechen. (3) Die Wirkung des S2-Stimulus wird durch eine künstliche Verteilung des Membranstroms dargestellt (stark depolarisierend für 0<<1 mm und schwach hyperpolarisierend für 1mm<<10 mm, ohne Auswirkung für 10 mm<<20 mm). Diese Verteilung erinnert zwar an die von Efimov et al. beobachtete Schockverteilung, ist aber sicher nicht mit deren Beobachtung identisch. Unser Ziel ist es, zu testen, ob ein extrem einfaches, idealisiertes Modell für einen Schock den Mechanismus des ULV erklären kann. Obwohl unsere Ergebnisse suggestiv sind, sind zusätzliche Simulationen mit einem realistischeren Modell notwendig, bevor endgültige Schlussfolgerungen gezogen werden können. Faktoren wie die Größe der virtuellen Anode und die Schärfe des Gradienten zwischen depolarisierten, hyperpolarisierten und unbeeinflussten Regionen könnten von Bedeutung sein. (4) Das Beeler-Reuter-Modell wird zur Darstellung der Ionenkanalkinetik verwendet, im Gegensatz zu moderneren Modellen (z. B. ). Insbesondere die Beeler-Reuter-Darstellung der Kalium- und Kalziumströme ist in neueren Modellen verbessert worden. Es müssen weitere Studien durchgeführt werden, um festzustellen, ob diese Ergebnisse auf andere Membranmodelle übertragbar sind, insbesondere auf solche mit anderen Natriumkanaleigenschaften. Dennoch deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Zeitkonstante des Natriumkanal-Inaktivierungstores wichtig sein könnte, um zu bestimmen, wie die Hyperpolarisation die Wellenfront durch die virtuelle Anode fortschreiten lässt. Faktoren wie Medikamente, die diese Zeitkonstante beeinflussen, könnten eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung der oberen Grenze der Verwundbarkeit und damit der Defibrillationsschwelle spielen. Außerdem deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die ULV empfindlich auf die Dauer des S2-Schocks reagieren könnte, da eine Verlängerung der Dauer die für den Schock zur Verfügung stehende Zeit verlängern würde, um die Inaktivierung des Natriumkanals zu beseitigen und dadurch die Erregbarkeit in der virtuellen Anode zu erhöhen, was bedeutet, dass die Wellenfront mit größerer Wahrscheinlichkeit am Rand der virtuellen Anode versagt, was dem Defibrillationserfolg entspricht.
Acknowledgment
Diese Forschung wurde zum Teil durch ein Stipendium für die Forschung von Studenten vom Office of the Provost der Oakland University unterstützt.