Vitamin B12, známý také jako kobalamin, je ve vodě rozpustný vitamin nezbytný pro tvorbu buněk, syntézu deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a neurologické funkce. Je potřebný jako koenzym pro metabolismus aminokyselin metioninu, treoninu a valinu a také pro tvorbu tetrahydrofolátu, který je nezbytný pro syntézu DNA. Mezi běžné příznaky nedostatku vitaminu B12 patří neurologické poruchy, jako je nestabilita chůze, parestézie, změny duševního stavu, kožní změny, průjem, bledost, slabost, deprese a únava.
Mezi běžné laboratorní nálezy patří makrocytární, megaloblastická anémie, neutropenie, trombocytopenie (v závažnějších případech) a nízký počet retikulocytů, to vše při nízké nebo nízké normální hladině vitaminu B12 v séru a zvýšené hladině kyseliny methylmalonové (MMA) a homocysteinu.
Vitamín B12 se získává výhradně z příjmu živočišných produktů a jeho absorpce je závislá na kyselém žaludečním prostředí, dostatečném povrchu ilea, normálně fungující slinivce břišní a vnitřním faktoru (IF). Nedostatek vitaminu B12 je nejčastěji důsledkem sníženého vstřebávání, nikoli příjmu vitaminu B12 ve stravě. Obvykle se jedná o sekundární onemocnění žaludku, jako je atrofická gastritida nebo perniciózní anémie, ale může být způsoben řadou méně častých absorpčních abnormalit.
Dietní nedostatek je ojedinělý u striktních veganů nebo při podvýživě. Vzhledem k rozsáhlému jaternímu skladování vitaminu B12 trvá skutečný nedostatek obvykle roky.
Klasický nedostatek vitaminu B12 spočívá v megaloblastické, makrocytární anémii s neuropsychiatrickými projevy nebo bez nich. Pacienti však často nemají tyto klasické příznaky, ale místo toho se u nich objevují různé nespecifičtější potíže spojené s nedostatkem vitaminu B12.
Vzhledem k široké diferenciální diagnostice mnoha klinických projevů nedostatku vitaminu B12 je diagnostické potvrzení skutečného nedostatku vitaminu B12 založeno na laboratorním stanovení sérové hladiny vitaminu B12 a v případě potřeby i sérových metabolitů. Jakmile je diagnóza nedostatku vitaminu B12 potvrzena, lze podle potřeby použít další sérologická vyšetření k dalšímu objasnění etiologie nedostatku.
Klinické projevy nedostatku vitaminu B12 lze rozdělit do neuropsychiatrických, hematologických, gastrointestinálních (GI) a kožních kategorií. Jedná se o pomalý proces, který se vyvíjí roky a probíhá ve 4 fázích. Stádium 1 je snížená hladina vitaminu B12 v krvi. Stádium 2 je nízká koncentrace vitaminu B12 v buňce a metabolické abnormality. Stádium 3 je zvýšená hladina homocysteinu a MMA a snížená syntéza DNA, což vede k neuropsychiatrickým příznakům. Stádium 4 je makrocytární anémie.
Neuropsychiatrické projevy jsou většinou způsobeny demyelinizací zadního a postranního sloupce a zahrnují symetrickou periferní neuropatii (nohy větší než ruce), slabost, nestabilitu chůze, podrážděnost, depresi a generalizované kognitivní poruchy.
Hematologické projevy zahrnují makrocytární, megaloblastickou anémii, která může způsobovat bledost, tachykardii, slabost, únavu a palpitace. V závažnějších případech může být přítomna krvácivá diatéza (trombocytopenie) a oportunní infekce (neutropenie).
GI projevy zahrnují glositidu, žloutenku a příležitostně průjem. Mezi kožní projevy patří hyperpigmentace a vitiligo.
Podle údajů z Národního průzkumu zdraví a výživy (NHANES) trpí nedostatkem vitaminu B12 3,2 % dospělých ve Spojených státech (USA) starších 50 let. Blíže k 20 % starších pacientů má hraniční stav vitaminu B12. Mezi vysoce rizikové skupiny patří pacienti se sníženou ileální absorpcí, sníženým IF, nedostatečným příjmem a ti, kteří užívají některé léky, o nichž je známo, že přispívají k nedostatku vitaminu B12. Prevalence nedostatku vitaminu B12, konkrétně perniciózní anémie, je vyšší v Latinské Americe než ve zbytku světa. Většina pacientů s klinickým nedostatkem vitaminu B12 má malabsorpci související s IF.
Příkladem snížené ileální absorpce jsou pacienti s Crohnovou chorobou, resekcí ilea, bakteriálním přerůstáním, pankreatickou insuficiencí a vzácně i infekcí Diphyllobothrium latum. Snížená IF může být zjištěna u pacientů s atrofickou gastritidou, perniciózní anémií a u pacientů po postgastrektomii. V nedávné metaanalýze se u Roux-en-Y žaludečního bypassu zdvojnásobilo riziko nedostatku vitaminu B12 z 2,3 % na počátku na 6,5 % po 12 měsících od zákroku.
Nedostatečný příjem vitaminu B12 se obecně vyskytuje u alkoholiků, přísných veganů a starších pacientů. Mezi léky, o kterých je známo, že přispívají, patří inhibitory protonové pumpy, antagonisté histaminových H2 receptorů, metformin a nedovolené užívání oxidu dusného. Mezi genetické příčiny patří nedostatek transkobalaminu II. Infekce Helicobacter pylori je hlavní příčinou peptické vředové choroby a povrchové atrofické gastritidy, která zase vede k nedostatku B12. Od května 2014 je nedostatek B12 zahrnut do konsenzuálního prohlášení o infekci H. pylori jako extra gastrický projev.
Pacienti s nedostatkem folátů mohou mít anémii a makrocytózu. Izolovaný nedostatek folátu však obvykle nevyvolává neurologické deficity a je obvykle spojen s normální hladinou kyseliny metylmalonové (MMA) v séru, na rozdíl od nedostatku vitaminu B12, kdy je MMA v séru obvykle zvýšená.
Mezi další příčiny makrocytózy patří myelodysplazie nebo jiné primární poruchy kostní dřeně (zejména při současné trombocytopenii a neutropenii), léky (zejména metotrexát, azathioprin, 6-merkaptopurin a některé léky pro vysoce aktivní antiretrovirální terapii (HAART)), onemocnění jater, zneužívání alkoholu, retikulocytóza a hypotyreóza.
Nízké sérové hladiny vitaminu B12 i zvýšená MMA v séru pomáhají odlišit skutečný nedostatek vitaminu B12 od těchto ostatních příčin makrocytózy. Hypersegmentované neutrofily lze pozorovat také při selhání ledvin a nedostatku železa.
Diferenciál neuropsychiatrických projevů nedostatku vitaminu B12 je široký vzhledem k množství etiologií souvisejících s nespecifickými nálezy, jako jsou změny duševního stavu, slabost a únava. Laboratorní nálezy odpovídající nedostatku vitaminu B12 by měly být podnětem k zahájení substituční léčby vitaminem B12 a k opětovnému posouzení příznaků, které určí další postup.
Specifičtější neurologické nálezy, jako je ataxie chůze, ztráta vibrací a smyslu pro polohu a parestézie, při absenci sérologického průkazu nedostatku vitaminu B12 neodpovídají nedostatku vitaminu B12 a měly by vést k dalšímu vyšetření alternativních diagnóz včetně primárních poruch centrálního nervového systému (CNS) a metabolických poruch.
Nález související s anémií zahrnuje tachykardii a bledost. Neurologické nálezy zahrnují parestézie, abnormality chůze, snížený vibrační cit a smysl pro polohu související s postižením dorzálního sloupce, absenci hlezenních reflexů a extenzorových plantárních reakcí. U pacientů s perniciózní anémií lze nalézt vitiligo a citlivost štítné žlázy související s tyreoiditidou. U vybraných pacientů s neuropsychiatrickými projevy by mělo být provedeno posouzení duševního stavu a screening deprese.
Serologická analýza je základem diagnostiky nedostatku vitaminu B12.
Měření sérových hladin vitaminu B12 s hladinou MMA v séru nebo bez ní může potvrdit diagnózu. Sérové hladiny nižší než 200 pg/ml při dvou různých příležitostech nebo sérové hladiny nižší než 200 pg/ml s hematologickými anomáliemi souvisejícími s nedostatkem vitaminu B12 jsou diagnostické pro nedostatek vitaminu B12. Pokud jsou sérové hladiny vitaminu B12 nízké až normální (mezi 200-350 pg/ml), zvýšená sérová hladina MMA (více než 0,4 mikromol/l) svědčí o nedostatku vitaminu B12. Hladina vitaminu B12 vyšší než 350pg/ml naznačuje, že skutečný nedostatek je nepravděpodobný.
Hladina homocysteinu v séru je zvýšená jak při nedostatku vitaminu B12, tak při nedostatku folátu, a i když svědčí o nutričním nedostatku, není obecně považována za užitečnou pro diagnostiku izolovaného nedostatku vitaminu B12. Hladiny homocysteinu v séru mohou být falešně zvýšené při léčbě levodopou a homocystein i MMA mohou být falešně zvýšené při renální insuficienci.
V diagnostice může pomoci nátěr periferní krve, pokud je přítomna makrocytóza a/nebo hypersegmentované neutrofily, a to i při absenci anémie. Pokud je přítomna závažná pancytopenie, měla by být zvážena biopsie kostní dřeně k vyloučení primárního procesu v kostní dřeni, přičemž výsledky by měl interpretovat hematopatolog.
Pokud je potvrzen nedostatek vitaminu B12, mohou testy IF protilátek v séru pomoci odlišit perniciózní anémii od jiných etiologií nedostatku vitaminu B12. Pozitivní IF protilátky naznačují základní klinické onemocnění a potenciálně mění délku substituční terapie B12, a proto by měly být vždy vyšetřeny v potvrzených případech nedostatku vitaminu B12.
Protilátky IF mají u pacientů s perniciózní anémií senzitivitu přibližně 60-70 % a specificitu více než 95 %. Protilátky proti parietálním buňkám jsou méně citlivé a specifické, a proto se používají méně často. Testy na IF protilátky z velké části nahradily Schillingův test, který se historicky používal k diagnostice perniciózní anémie, ale nyní je považován za těžkopádnější.
Zvýšená hladina gastrinu v séru je vysoce senzitivní (více než 90 %) pro perniciózní anémii a může být kombinována s vysoce specifickým testem na IF protilátky, aby se zvýšila pravděpodobnost správné diagnózy.
K diagnostice nejsou nutná žádná zobrazovací vyšetření. Nicméně i u pacientů s potvrzeným nedostatkem vitaminu B12 zvažte u pacientů s neuropsychiatrickým deficitem, který není vysvětlitelný nedostatkem vitaminu B12, zobrazovací vyšetření CNS, abyste vyloučili souběžnou patologii CNS.
Hladiny homocysteinu v séru jsou zvýšené jak při nedostatku vitaminu B12, tak při nedostatku folátu. Ačkoli tedy zvýšená hladina homocysteinu svědčí o základních nutričních nedostatcích, není specifická pro nedostatek vitaminu B12, a proto je pro diagnostiku izolovaného nedostatku vitaminu B12 méně užitečná než MMA.
Při stanovení diagnózy by měla být zahájena suplementace vitaminu B12 a další postup by měl být založen na specifických hematologických a/nebo neuropsychiatrických abnormalitách. Pokud se předpokládá, že k deficitu přispívají léky, měly by být podle možností vysazeny.
Suplementace vitaminu B12 by měla být zahájena při přijetí. Tradičně se používala cesta non per os (non-PO), která spočívala v podávání 1000mcg subkutánně/intramuskulárně (SC/IM) denně po dobu 1 týdne, poté týdně po dobu 1 měsíce a následně měsíčně po dobu neurčitou.
Novější poznatky ukazují, že přijatelná je cesta podávání per os (PO), která obvykle spočívá v podávání 1000mcg PO denně po dobu neurčitou. K dispozici jsou sublingvální a nazální cesty podání; ty jsou dražší a méně studované. Náhrada kyseliny listové se obvykle zahajuje současně s léčbou nedostatku B12. Kyselina listová bez B12 může zhoršit neurologické příznaky nedostatku B12, proto by nikdy neměla být zahájena samostatně, aniž by byl vyloučen nedostatek B12. Důkazy svědčí o tom, že rutinní screening hladin kyseliny listové se neprovádí, protože se nezdá, že by byl vodítkem pro léčbu u hospitalizovaných pacientů. Doporučuje se však opatrnost před empirickou léčbou kyselinou listovou za použití velkých dávek vzhledem k souvislosti s některými malignitami.
Protože se anémie spojená s nedostatkem vitaminu B12 objevuje v průběhu měsíců, a poskytuje tedy čas na kompenzaci dodávky kyslíku, transfuze balených červených krvinek by měla být založena na klinických kritériích, a ne pouze na absolutní hodnotě hemoglobinu.
Tachykardie přisuzovaná anémii by měla být sledována, zda ustoupila.
Zlepšení neurologických projevů může trvat měsíce, a proto by se neurologické vyšetření nemělo používat jako vodítko pro hospitalizační léčbu.
Toto platí s významnou výjimkou, že u pacientů s nediagnostikovaným nedostatkem vitaminu B12 maskovaným nedostatkem folátů může dojít ke zhoršení neurologických příznaků po zahájení suplementace foláty při absenci suplementace vitaminem B12. U pacientů s významnými neuropsychiatrickými projevy by mělo být zváženo formální kognitivní vyšetření.
Dokumentace normalizace původně zvýšených hodnot sérového železa, laktátdehydrogenázy (LDH) a nepřímého bilirubinu odpovídá odpovídající hematologické odpovědi na suplementaci vitaminu B12 u pacientů s anémií. Počet retikulocytů by se měl začít zvyšovat 3-4 dny po zahájení suplementace B12 a vrcholu by měl dosáhnout přibližně za 7 dní. MMA by se měl vrátit do normálních mezí do 7 dnů od zahájení léčby.
Žádný z těchto výsledků testů by neměl změnit dávku substituce vitaminu B12, ale nedostatečné očekávané vyřešení laboratorních abnormalit by mělo vyvolat hledání alternativní diagnózy.
V suplementaci vitaminu B12 by se mělo pokračovat po neomezenou dobu, pokud není zjištěna reverzibilní příčina nedostatku vitaminu B12 (tj. léky, infekce, reverzibilní malabsorpce, dieta atd.) Doporučuje se také strava bohatá na maso, mléko, sýry a vejce.
Před zahájením substituční léčby při potvrzeném nedostatku folátů vždy zkontrolujte nedostatek vitaminu B12. Nediagnostikování souběžného nedostatku vitaminu B12 před zahájením léčby kyselinou listovou může způsobit zhoršení neurologických příznaků sekundárně způsobených nedostatkem vitaminu B12.
N/A
Není třeba měnit standardní léčbu.
Není třeba měnit standardní léčbu.
V případech zahrnujících těžkou anémii a/nebo trombocytopenii vyžadující transfuzi krevních přípravků je třeba pečlivě monitorovat objemový stav.
Zvažte nižší transfuzní práh u pacientů s těžkou anémií a aktivní ischemickou chorobou srdeční.
Metformin by měl být pokud možno vysazen, protože je spojen s nedostatkem vitaminu B12. Pokud nelze metformin vysadit, měla by být zahájena suplementace vápníkem, protože ten může snížit inhibici vstřebávání vitaminu B12 metforminem v gastrointestinálním traktu.
Žádná změna standardního postupu.
Žádná změna standardního postupu.
Žádná změna standardního postupu.
Žádná změna standardního postupu.
Inhibitory protonové pumpy (PPI) by měly být pokud možno vysazeny, protože jsou spojeny se sníženou absorpcí vitaminu B12 z potravy v trávicím traktu.
Transfuze podle běžných pokynů pro těžkou anémii a trombocytopenii.
Zvážit IM suplementaci vitaminu B12 pro větší compliance s medikací.
Žádná
Variantně, v závislosti na závažnosti hematologických a neuropsychiatrických projevů.
U pacientů s těžkou cytopenií by měla být před propuštěním potvrzena stabilizace krevního obrazu v netransfuzním rozmezí a také dokumentovaná hematologická a metabolická odpověď na suplementaci.
Zlepšení neurologických příznaků může trvat měsíce, protože rychlost zlepšení je nepřímo úměrná rozsahu a trvání nedostatku. Proto by to nemělo zdržovat propuštění, jakmile bylo dosaženo vhodného umístění na základě funkčního posouzení neuropsychiatrického stavu.
Klinické sledování by se mělo zaměřit na posouzení korekce hematologických abnormalit a případných souvisejících elektrolytových abnormalit, dodržování substituční léčby a adekvátnost intervencí řešících neuropsychiatrická funkční omezení.
U pacientů s významnou anémií by mělo dojít k následné kontrole v rámci primární péče během 7-10 dnů, aby se zajistila normalizace sérové MMA, zlepšení hematokritu a zvýšení retikulocytózy. Nedostatek těchto nálezů do 7-10 dnů by měl být podnětem k dalšímu vyšetřování alternativních diagnóz.
Sledování v rámci primární péče by mělo zahrnovat také rutinní screening kolorektálních malignit, protože omezené důkazy naznačují souvislost mezi perniciózní anémií a žaludečními a kolorektálními malignitami. Úplná normalizace hematokritu může trvat až 8 týdnů a zlepšení neurologických příznaků může trvat měsíce, a proto by tyto příznaky neměly diktovat dobu do první kontroly.
Nic
U pacientů, kteří se dostaví s anémií, trombocytopenií nebo neutropenií, zvažte opakované vyšetření kompletního krevního obrazu (CBC), počtu retikulocytů a MMA 7-10 dní po propuštění z nemocnice.
U všech pacientů s neuropsychiatrickými projevy, zejména u těch, kteří vykazují nestabilitu chůze nebo kognitivní dysfunkci, zvažte fyzioterapii, ergoterapii, sociální práci a/nebo vyšetření na psychiatrii.
Zlepšení neuropsychiatrických příznaků může trvat týdny až měsíce a někdy se zcela nenormalizují. Reziduální postižení se vyskytuje přibližně u 6 % pacientů s neurologickou dysfunkcí a s větší pravděpodobností přetrvává, pokud je stále přítomno po 6 měsících až 1 roce.
Hematologické abnormality izolované od nedostatku vitaminu B12 by se měly upravit zpět k normálu přibližně do 8 týdnů. Veganům je opět třeba důkladně poradit, jak je důležité plně dodržovat substituční léčbu a/nebo obohacené potraviny. Neexistují žádné přesvědčivé důkazy, které by spojovaly nedostatek vitaminu B12 přímo s demencí nebo kardiovaskulárním onemocněním.
Neexistují žádná opatření Společné komise pro přijímání pacientů s nedostatkem vitaminu B12.
U pacientů, u kterých se projevuje nestabilita chůze, zvažte opatření proti pádu.
Pokud se k léčbě využívá dietní vitamin B12, měli byste pacienty nabádat, aby jedli potraviny obohacené vitaminem B12, protože krystalické formule obohaceného vitaminu B12 se lépe vstřebávají než přírodní vitamin B12. Zejména vegetariáni by měli být poučeni o významu obohacených potravin.
Pruthi, RK, Tefferi, A. „Pernicious anemia revisited“. Mayo Clin Proc. vol. 69. 1994. s. 144-50.
Kuzminski, AM, Del Giacco, EJ, Allen, RH, Stabler, SP, Lindenbaum, J. „Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin“. Blood. vol. 92. 1998. s. 1191-8.
Kaptan, K, Beyan, C, Ural, AU. „Helicobacter pylori-is it a novel causative agens in Vitamin B12 deficiency“. Arch Intern Med. vol. 160. 2000. s. 1349-53.
de Jager, J, Kooy, A, Lehert, P. „Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomized placebo controlled trial“. BMJ. vol. 340. pp. c2181-2010.
Carmel, R, Green, R, Rosenblatt, DS, Watkins, D. „Update on cobalamin, folate, and homocysteine“. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003. s. 62-81.
Carmel, R. „Jak léčím nedostatek kobalaminu (vitaminu B12)“. Blood. vol. 112. 2008. s. 2214-21.
Allen, LH. „Jak častý je nedostatek vitaminu B-12“. Am J Clin Nutr. vol. 89. 2009. s. 693S-6S.
Bolaman, Z, Kadikoylu, G, Yukselen, V, Yavasoglu, I, Barutca, S, Senturk, T. „Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study“. Clin Ther. vol. 25. 2003. str. 3124-34.
Butler, CC, Vidal-Alaball, J, Cannings-John, R. „Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials“. Fam Pract. vol. 23. 2006. s. 279-85.
Campuzano-Maya, G. „Hematologické projevy infekce Helicobacter pylori“. World J Gastroenterol. vol. 20. Sep 28. pp. 12818-38.
Araújo, DA, Noronha, MB, Cunha, NA, Abrunhosa, SF. „Nízké sérové hladiny vitaminu B12 u starších dospělých s normálním stavem výživy podle mini nutričního hodnocení“. Eur J Clin Nutr. 2016 Mar 23.
Weng, TC, Chang, CH, Dong, YH, Chang, YC, Chuang, LM. „Anémie a související nedostatky živin po operaci Roux-en-Y žaludečního bypassu: systematický přehled a metaanalýza“. BMJ Open. vol. 5. 2015 Jul 16. pp. e006964
Brito, A, Mujica-Coopman, MF, López de Romaña, D, Cori, H, Allen, LH. „Folate and Vitamin B12 Status in Latin America and the Caribbean: An Update“ (Stav folátů a vitaminu B12 v Latinské Americe a Karibiku: aktualizace). Food Nutr Bull. vol. 36. 2015 Jun. pp. S109-18.