Knut Eichhorn-Mulligan, MD, PhD a Ivana K. Kim, MD, Boston
Choroidální névy, zejména ty malé, jsou běžné. Odhady jejich výskytu se pohybují mezi 5 až 10 procenty celkové populace. Studie Blue Mountains Eye Study zaznamenala choroidální névy u 6,5 procenta prospektivně studované populace převážně bílých Australanů středního věku.1 Choroidální melanomy jsou naopak naštěstí vzácnou jednotkou s odhadovanou incidencí přibližně šest případů na milion. Přesto je choroidální melanom nejčastější primární nitrooční malignitou u dospělých a rychlá a přesná diagnóza je důležitá.
Charakteristika névů
Histologicky jsou névy benigní novotvary melanocytů, které se nacházejí ve vnějších vrstvách cévnatky. Obvykle se objevují jako ploché, břidlicově šedé léze pod sítnicí. Až v 10 % případů však mohou být névy zcela nepigmentované.2 Riziko maligní transformace se odhaduje jako poměrně nízké.3 Nicméně névy mají potenciál způsobit poruchu zraku, zejména pokud se nacházejí v blízkosti fovey. Tím, že silnější névy stlačují nad nimi ležící choriokapiláru, mohou bránit průtoku krve do RPE a vnějších vrstev sítnice a vést k degeneraci RPE a fotoreceptorů.4 U překvapivě velkého počtu pacientů byly névy spojeny s defekty zorného pole, ačkoli pokud jsou periferní, nemusí se tyto deficity stát symptomatickými.5,6 Mezi vizuálně významnější komplikace, které byly pozorovány v souvislosti s benigními névy, patří serózní odchlípení RPE a sítnice a choroidální neovaskularizace.4 Nedávný přehled zrakových funkcí u více než 3 400 pacientů s névy ve Wills Eye Hospital ukázal, že odhadované riziko ztráty zraku v průběhu 15 let je 2 % u pacientů s extrafoveálními névy, ale 26 % u pacientů se subfoveolárními névy.7
Zda melanomy vznikají z již existujících névů, nebo jsou ve skutečnosti samostatnou jednotkou, je poněkud kontroverzní. Analýza enukleovaných očí prokázala histologické znaky charakteristické pro névy v okrajích maligních melanomů, což naznačuje, že přinejmenším některé melanomy se mohou vyvinout z maligní transformace v rámci již existujících névů.8 Nicméně riziko, že se choroidální névus může změnit v melanom, je obecně považováno za extrémně nízké. Odhady ročního výskytu maligní transformace se pohybují v rozmezí jedna ku 4 800 až jedna ku 8 800.3,9
Obecně se malé choroidální névy zvětšují jen zřídka. Ve studii Blue Mountains došlo ze 160 névů (průměrný průměr 1,25 mm), u nichž bylo k dispozici alespoň pětileté sledování, pouze u jednoho k mírnému zvětšení průměru.10 Existuje však několik zpráv o histologicky potvrzených choroidálních névech, které vykazovaly progresivní zvětšování, ale při pečlivém přezkoumání postrádaly jakékoli maligní rysy.11,12 Doktorka Carol Shieldsová a její kolegové navíc v analýze více než 2 500 očí sledovaných v terciární referenční praxi zaznamenali zvětšení u 3 až 4 % névů bez znaků maligní transformace.2 Névy v této klinické kohortě byly na počátku významně větší než v populační studii Blue Mountains, v průměru měly průměr přibližně 5 mm.
Detekce malých melanomů
Pigmentované choroidální léze, které jsou mírně zvýšené, lze označit jako neurčité léze a představují výzvu z hlediska diagnostiky a léčby. Vzhledem k rizikům a omezením s ohledem na získání histologického potvrzení malignity se oftalmologové musí při odlišení malých melanomů od zvýšených choroidálních melanocytárních nádorů, které jsou pravděpodobně benigní, spoléhat na klinické charakteristiky identifikované jako prediktivní pro růst a metastazování. Dr. Shields a jeho kolegové identifikovali na základě retrospektivní analýzy přibližně 1 300 pacientů pět faktorů spojených s rizikem růstu malých choroidálních melanocytárních lézí o tloušťce menší než 3 mm.13 Těmito faktory byly 1) tloušťka nádoru větší než 2,0 mm; 2) subretinální tekutina; 3) zrakové příznaky; 4) oranžový pigment; 5) zadní okraj nádoru dotýkající se disku. Růst léze byl pozorován u 4 % pacientů, kteří neměli žádný z těchto rizikových faktorů, u 36 % pacientů s jedním rizikovým faktorem a u více než 50 % pacientů se třemi a více faktory.14 Klinické faktory spojené se zvýšeným rizikem vzniku metastáz zahrnovaly: 1. riziko vzniku metastáz: 1) zadní okraj dotýkající se disku, 2) dokumentovaný růst a 3) větší tloušťka nádoru (větší/rovná se 1,1 mm).13 Observační studie malých nádorů provedená skupinou Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) identifikovala podobné rizikové faktory spojené s růstem nádoru, a to 1) větší apikální tloušťku nádoru, 2) větší počáteční bazální průměr, 3) přítomnost oranžového pigmentu, 4) nepřítomnost drúz a 5) nepřítomnost změn pigmentového epitelu sítnice v sousedství nádoru.15 Tyto dva poslední faktory potvrzují klinické pozorování, že přítomnost drúz a pigmentových změn je indikátorem chronicity, a proto je pravděpodobnější, že budou pozorovány nad spícími, benigními lézemi. 
Zobrazovací charakteristiky mohou být rovněž užitečné při hodnocení potenciální malignity. Bylo prokázáno, že přítomnost vnitřní klidové zóny na B-scan ultrasonografii a horké skvrny na fluoresceinové angiografii jsou prediktory růstu nádoru.16 Zkoumá se také role optické koherentní tomografie při hodnocení choroidálních lézí. Doktorka Gabriella Espinoza a její kolegové navrhli, že OCT může být cenná při rozlišování mezi aktivní subretinální tekutinou, kdy je sítnice nad lézí zvýšená, ale jinak vypadá normálně, a chronickými změnami, jako je ztenčení sítnice nebo intraretinální cysty. Ve své malé sérii zjistili korelaci mezi aktivní subretinální tekutinou na OCT a dokumentovaným růstem nádoru.17
Včasná léčba vs. Pozorování
Když byla enukleace jedinou uznávanou formou léčby melanomu, bylo u malých nádorů, které nebylo možné při prvotní prezentaci jednoznačně diagnostikovat jako melanom, obhajováno pozorování až do zdokumentování růstu. Nyní s dostupností a prokázanou účinností globe šetřící léčby lze argumentovat pro časnější léčbu těchto neurčitých lézí. Údaje ze studií COMS ukazují, že mortalita související s melanomem se liší podle velikosti nádoru v době léčby. U středně velkých nádorů (definovaných jako nádory o apikální výšce 2,5 až 10 mm a největším bazálním průměru do 16 mm) byla mortalita specifická pro melanom 10 % v pěti letech a 18 % v deseti letech.18 U velkých nádorů (nádory přesahující kritéria velikosti středně velkých nádorů, pokud jde o apikální výšku nebo největší bazální průměr, nebo peripapilární nádory s apikální výškou větší než 8 mm) se míra úmrtnosti zvýšila na přibližně 27 % v pěti letech a 40 % v deseti letech.19 Navíc, jak bylo uvedeno výše, bylo prokázáno, že dokumentovaný růst před léčbou je rizikovým faktorem pro vznik metastáz. Růst však může být markerem agresivnějších nádorů a nebylo prokázáno, že časnější léčba těchto nádorů snižuje mortalitu.
Současné metody radioterapie umožňují účinnou lokální kontrolu nádoru se zachováním glóbu, ale vizuální morbidita je stále vysoká. Proto je nutné zvážit riziko mortality vzniklé pečlivým pozorováním před léčbou neurčitých lézí oproti důsledkům ztráty zraku vyvolané terapií. V observační studii malých nádorů COMS došlo k šesti úmrtím souvisejícím s melanomem ze skupiny 67 pacientů s nádory, kteří byli léčeni po počátečním období pozorování.20 Pouze dvě z těchto úmrtí nastala během pěti let po zařazení do studie, což znamená přibližně pětiletou mortalitu specifickou pro melanom ve výši 3 %. Nedávno vyšetřovatelé z Bascom Palmer Eye Institute zaznamenali pětiletou mortalitu specifickou pro melanom 3,9 procenta u malé skupiny pacientů s podezřením na choroidální melanom, u nichž byl před léčbou plazmovou radioterapií pozorován růst nebo vývoj oranžového pigmentu.21 Tyto studie naznačují nízkou mortalitu spojenou s odloženou léčbou neurčitých lézí. Kromě toho malá retrospektivní série neprokázala žádné zvýšení mortality specifické pro melanom mezi rychle léčenými a původně sledovanými pacienty.22 K dnešnímu dni neexistují žádné důkazy, které by prokazovaly přínos pro přežití z časnější versus opožděné léčby malých nádorů, které nelze definitivně diagnostikovat jako melanomy. Není tedy jasné, zda obětování zraku u většího počtu pacientů s neurčitými lézemi rozhodně zachrání více životů.
Shrnem lze pigmentové léze cévnatky rozdělit do tří kategorií: 1) malé, ploché léze, které jsou jednoznačně choroidálními névy; 2) malé léze s elevací <2,5 mm, které mohou mít oranžový pigment nebo subretinální tekutinu nebo některý z dalších faktorů, které vyvolávají podezření na malignitu – tzv. neurčité léze; a 3) kopulovité nebo hřibovité choroidální nádory větší než/rovné 2,5 mm, které jsou jednoznačně melanomy. Právě léčba neurčitých lézí stále zůstává spornou oblastí a hodnocení a léčbu těchto lézí nejlépe provádějí oční onkologové. Klinická studie srovnávající časnou vs. opožděnou léčbu neurčitých lézí nemusí být proveditelná vzhledem k velkému počtu pacientů a délce sledování, které jsou nezbytné pro přesvědčivé výsledky. S pokračujícím pokrokem v molekulárních diagnostických technikách spočívá největší naděje na prodloužení přežití pacientů s choroidálním melanomem ve vývoji účinné léčby metastatického onemocnění a v hledání biomarkerů, které by mohly přesněji předpovědět maligní transformaci.
Doktorka Eichhorn-Mulliganová studuje oftalmologii na Harvard Medical School. Dr. Kim je odborným asistentem na oddělení oftalmologie na Harvard Medical School, Retina Service, Massachusetts Eye and Ear Infirmary.
1. MUDr. Sumich P, Mitchell P, Wang J. Choroidální névy v bělošské populaci – studie Blue Mountains Eye Study. Arch of Ophthalmol 1998;116: 645-650.
2. Shields CL, Furuta M, Mashayekhi A, Berman EL, Zahler JD, Hoberman DM, Dinh DH, Shields JA. Klinické spektrum choroidálních névů na základě věku při prezentaci u 3 422 po sobě jdoucích očí. Ophthalmology 2007: Dec 5 .
3. Singh AD, Kalyani P, Topham A. Estimating the risk of malignant transformation of a choroidal nevus. Ophthalmology 2005;112: 1784-1789.
4. Gonder JR, Augsburger JJ, McCarthy EF, Shields JA. Ztráta zraku spojená s choroidálními névy. Ophthalmology 1982;89:961-965.
5. Tamler E, Maumenee AE. Klinická studie choroidálních névů. Arch Ophthalmol 1959;62:196-202.
6. Srov. např. Flindall RJ, Drance SM. Studie zorného pole u benigních choroidálních melanomů. Arch Ophthalmol 1969;81:41-44.
7. Shields CL, Furuta M, Mashayekhi A, Berman EL, Zahler JD, Hoberman DM, Dinh DH, Shields JA. Zraková ostrost u 3 422 po sobě jdoucích očí s choroidálním névem. Arch Ophthalmol 2007;125:1501-1507.
8. Yanoff M, Zimmerman LE. Histogeneze maligních melanomů uvey. II. Vztah uveálních névů k maligním melanomům. Cancer 1967;20:493-507.
9. Cancer 1967;20:493-507. Ganley JP, Comstock GW. Benigní névy a maligní melanomy cévnatky. Am J Ophthalmol 1973;76:19-25.
10. Srov. např. Thiagalingam S, Wang JJ, Mitchell P. Absence změn choroidálních névů v průběhu 5 let u starší populace. Arch Ophthalmol 2004;122:89-93.
11. MacIlwaine WA, Anderson B Jr, Klintworth GK. Zvětšení histologicky dokumentovaného choroidálního névu. Am J Ophthalmol 1979;87:480-486.
12. Elner VM, Flint A, Vine AK. Histopatologie dokumentovaného růstu u malých melanocytárních choroidálních tumorů. Arch Ophthalmol 2004;122:1876-1878.
13. Arch Ophthalmol 2004;122:1876-1878. Shields CL, Shields JA, Kiratli H, De Potter P, Cater JR. Rizikové faktory růstu a metastazování malých choroidálních melanocytárních lézí. Ophthalmology 1995;102:1351-1361.
14. Ophthalmology 1995;102:1351-1361. Shields CL, Cater J, Shields JA, Singh AD, Santos MCM, Carvalho C. Kombinace klinických faktorů predikujících růst malých choroidálních melanocytárních nádorů. Arch Ophthalmol 2000;118:360-364.
15. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Faktory predikující růst a léčbu malého choroidálního melanomu. Arch Ophthalmol 1997;115:1537-1544.
16. Arch Ophthalmol 1997;115:1537-1544. Butler P, Char DH, Zarbin M, Kroll S. Natural history of indeterminate pigmented choroidal tumors. Ophthalmology 1994;101: 710-716.
17. Espinoza G, Rosenblatt B, Harbour W. Optická koherentní tomografie při hodnocení změn sítnice spojených se suspektními choroidálními melanocytárními tumory. Am J Ophthalmol 2004;137:90-95.
18. Srov. např. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelve-year mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol 2006;1684-1693.
19. Hawkins BS, The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma: IV. Výsledky desetileté mortality a prognostické faktory. Zpráva COMS č. 24. Am J Ophthalmol 2004;138:936-951.
20. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Mortalita u pacientů s malým choroidálním melanomem. Arch of Ophthalmol 1997;115:886-893.
21. Výskyt melanomu v melanomu. Sobrin L, Schiffman JC, Markoe AM, Murray TG. Výsledky radioterapie jódovými 125 plaky po počátečním pozorování podezřelých malých choroidálních melanomů. Ophthalmology 2005;112:1777-1783.
22. Augsburger JJ, Vrabec TR. Impact of delayed treatment in growing posterior uveal melanomas. Arch Ophthalmol 1993;111:1382-6.