Abstrait
Les chercheurs ont suggéré que le sort d’un front d’onde induit par le choc au bord d’une » anode virtuelle » (une région hyperpolarisée par le choc) est un facteur clé déterminant le succès ou l’échec pendant la défibrillation du cœur. Dans cet article, nous utilisons un modèle informatique unidimensionnel simple pour examiner la vitesse de propagation à travers une région hyperpolarisée. Notre objectif est de tester l’hypothèse selon laquelle une propagation rapide à travers une anode virtuelle peut entraîner un échec de la propagation au bord de l’anode virtuelle. Les calculs soutiennent cette hypothèse et suggèrent que la constante de temps de la porte d’inactivation du sodium est un paramètre important. Ces résultats peuvent être significatifs pour comprendre le mécanisme de la limite supérieure de vulnérabilité.
1. Introduction
Aux États-Unis, des centaines de milliers de personnes meurent chaque année de mort cardiaque subite, la grande majorité de ces décès étant causés par une fibrillation ventriculaire. Si votre cœur se met à fibriller, vous ne survivrez que quelques minutes à moins d’être réanimé par un choc électrique puissant : la défibrillation. L’industrie des dispositifs médicaux est une entreprise de plusieurs milliards de dollars, mais les défibrillateurs sont conçus de manière empirique. Tant que nous n’aurons pas une compréhension complète de la défibrillation, nous ne pourrons pas concevoir des défibrillateurs en partant des premiers principes.
Les scientifiques étudient la défibrillation à l’aide de divers outils et sous différents angles . Deux développements au cours des dernières décennies sont particulièrement importants. Le premier est la découverte par Fabiato et al. de la » limite supérieure de vulnérabilité » (LSV). Un choc faible n’induit pas de réentrée dans le cœur. Un choc plus fort, administré pendant la « période de vulnérabilité », peut déclencher une réentrée, qui se transforme souvent en fibrillation. Étonnamment, un choc encore plus fort ne produit pas de réentrée. La VLT est définie comme le choc le plus fort qui provoque une réentrée et est souvent similaire au seuil de défibrillation. Une hypothèse est qu’un choc de défibrillation réussi doit non seulement arrêter la fibrillation préexistante, mais aussi ne pas réinduire la fibrillation par le mécanisme d’initiation de la réentrée en utilisant un choc plus faible que l’ULV . Cette hypothèse de limite supérieure de vulnérabilité a été testée et affinée dans les laboratoires d’Ideker et de Chen et bénéficie d’un grand soutien expérimental .
La deuxième avancée a été l’hypothèse de l’électrode virtuelle . En 1998, Efimov et al. ont introduit le concept de » singularité de phase induite par une électrode virtuelle. » L’hyperpolarisation induite par le choc désexcite le tissu cardiaque, créant une région excitable à travers laquelle les fronts d’onde peuvent se propager, une « anode virtuelle ». Après le choc, une interaction électrotonique à la frontière entre les tissus dépolarisés et hyperpolarisés déclenche un front d’onde, la « rupture d’excitation » , qui ne peut se propager que dans une seule direction dans la région excitable nouvellement créée – ce qui entraîne la formation d’une singularité de phase et d’un circuit réentrant .
Comment l’hypothèse de la singularité de phase induite par l’électrode virtuelle explique-t-elle l’ULV ? Plusieurs chercheurs ont suggéré un mécanisme : un choc fort provoque une propagation rapide à travers les tissus hyperpolarisés, de sorte qu’au moment où le front d’onde atteint le bord de l’anode virtuelle, les tissus environnants n’ont pas encore retrouvé leur excitabilité et le front d’onde meurt. Un choc plus faible entraîne une propagation plus lente du front d’onde à travers l’anode virtuelle, ce qui laisse suffisamment de temps au tissu environnant pour récupérer. Cheng et al. ont constaté que la vitesse du front d’onde post-choc dépendait de l’ampleur de l’hyperpolarisation à la fin du choc et que la réentrée ne se produisait que lorsque cette vitesse était lente. Banville et al. ont observé des résultats similaires dans leurs expériences, et Rodríguez et Trayanova ont prédit un comportement analogue en utilisant des simulations numériques à cœur entier.
Ces résultats suggèrent que la vitesse du front d’onde induit par le choc est cruciale pour déterminer si la réentrée se développe. Dans cet article, nous utilisons un modèle informatique unidimensionnel simple pour examiner la vitesse de propagation à travers une région hyperpolarisée. Notre objectif est de tester l’hypothèse selon laquelle une propagation rapide à travers une anode virtuelle peut entraîner un échec de la propagation au bord de l’anode virtuelle.
2. Méthodes
Nous considérons un brin unidimensionnel de tissu cardiaque régi par l’équation du câble𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2,(1) où 𝑉 est le potentiel transmembranaire, 𝐽mem est le courant membranaire, 𝐽stim est un courant de stimulation membranaire appliqué, 𝐶 est la capacité membranaire (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 et 𝑔𝑒 sont les conductivités intercellulaire et extracellulaire (chacune 0,186 S/m), et 𝛽 est le rapport surface/volume (0,3 μm-1). Dans notre simulation numérique, nous approximons les dérivées sous forme de différences finies en utilisant une méthode explicite 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) La tension initiale est le potentiel de repos, 𝑉rest=-84,6 mV. Le brin a une longueur de 20 mm et est scellé aux extrémités. Le pas d’espace Δ𝑥 est de 0,1 mm, et le pas de temps Δ𝑡 est de 0,005 ms.
Le courant membranaire est calculé à l’aide du modèle de Beeler-Reuter , qui comprend quatre termes : 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1, et 𝐽𝑥1. Les courants potassiques 𝐽𝑥1 et 𝐽K1 sont tous deux dépendants de la tension, et 𝐽𝑥1 est également dépendant du temps. 𝐽Na et 𝐽𝑠 sont les courants de sodium et de calcium, le courant de sodium étant principalement responsable de la montée du potentiel d’action. Le modèle contient huit variables : 𝑉, la concentration de calcium intracellulaire , et six portes de canaux ioniques : 𝑚, ℎ, 𝑗 (courant sodique), 𝑓, 𝑑 (courant calcique), et 𝑥1 (courant potassique).
Dans le modèle de Beeler-Reuter, une forte hyperpolarisation provoque des instabilités dues à la nature exponentielle de 𝐽K1 et 𝐽𝑥1. Pour éviter ce problème, nous supposons que pour 𝑉<-110 mV les courants 𝐽K1 et 𝐽𝑥1 sont des fonctions linéaires de la tension :𝐽K1=-0.07656+5.329(𝑉+0.110),𝐽𝑥1=-0.11776+6,441(𝑉+0,110),(3) où 𝐽K1 et 𝐽𝑥1 sont en A/m2, 𝑉 est en volts, et 𝐽𝑥1 est utilisé dans le calcul de 𝐽𝑥1 en le multipliant par la variable de porte 𝑥1. De plus, les stimuli forts peuvent faire en sorte de devenir négatifs. Pour résoudre ce problème, nous exigeons que > 0 . Enfin, des instabilités apparaissent en raison de la réponse rapide des portes des canaux ioniques (en particulier la porte 𝑚) pour les grandes polarisations. Les portes doivent rester entre zéro et un mais s’écartent parfois de cette plage lorsque leur constante de temps tombe en dessous du pas de temps Δ𝑡. Pour éviter que cela ne se produise, nous exigeons que toutes les constantes de temps soient supérieures ou égales à Δ𝑡 .
Pour déterminer les conditions initiales, nous avons effectué une simulation suffisamment longue pour que 𝑉, , et toutes les portes atteignent leurs valeurs de repos en régime permanent. Dans toutes les autres simulations, nous appliquons un stimulus S1 d’une durée de 5 ms au tissu au repos en commençant à 𝑡=0. Le stimulus S1 𝐽stim=𝐽depol dépolarise le 1 mm de tissu le plus à gauche (0<<1 mm). Simultanément, les 9 mm suivants (1mm<<10 mm) sont hyperpolarisés en utilisant un courant 𝐽stim=𝐽hyper, avec𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) où 𝛼=9. Cette région hyperpolarisée simule » l’anode virtuelle » observée lors d’une stimulation cardiaque unipolaire et retrouvée dans les expériences d’Efimov et al . La région 10mm<<20 mm n’est pas stimulée (𝐽stim=0). Le seuil de stimulation pour les tissus au repos est de 𝐽depol=0.0633 A/m2. Pour toutes les simulations autres que celles visant à trouver le seuil de repos, nous fixons S1 au double du seuil, 𝐽depol=0,127 A/m2.
Le premier stimulus crée un potentiel d’action qui se propage le long du brin. Nous appliquons un deuxième stimulus de 5 ms, S2, qui commence au temps 𝑡2, près de la fin de la période réfractaire du potentiel d’action S1. De nouveau, la région 0<<1 mm est dépolarisée, et la région 1mm<<10 mm est hyperpolarisée, avec un courant de stimulation de dépolarisation neuf fois plus fort que le courant de stimulation d’hyperpolarisation. Dans les simulations utilisant une fréquence de stimulation plus élevée, dix stimuli S1 sont appliqués toutes les 400 ms, suivis de S2. Dans une simulation, S1 est uniforme (𝐽stim=𝐽depol sur l’ensemble du brin 0<<20 mm), mais S2 est tel que décrit précédemment.
La vitesse de propagation 𝑢 est déterminée en trouvant le moment 𝑡max où 𝑑𝑉/𝑑𝑡 est maximal (pendant la course ascendante) pour chaque point 𝑥, puis en calculant𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max.(𝑥-Δ𝑥)(5) Pour trouver les moments où le 𝑑𝑉/𝑑𝑡 est maximal, nous ignorons les 5 premières ms après la fin du stimulus S2, et ne considérons pas les moments où le potentiel est inférieur à -60 mV, car à ces moments, un 𝑑𝑉/𝑑𝑡 important est généralement causé par la récupération de l’hyperpolarisation et non par un potentiel d’action qui se propage.
3. résultats
La figure 1 montre la courbe force-intervalle pour le stimulus S2. Après environ 320 ms, la courbe est presque plate et se rapproche du seuil du tissu au repos. Pour les temps plus précoces, le stimulus seuil est plus élevé, reflétant la réfractarité du potentiel d’action S1.
Courbe force-intervalle : la force minimale nécessaire du stimulus S2 pour exciter un potentiel d’action se propageant pour différents intervalles S1-S2.
Le devenir du potentiel d’action S2 est représenté avec la courbe force-intervalle dans la figure 2, pour des stimuli beaucoup plus forts. L’axe vertical indique la force du stimulus divisée par la force seuil pour le tissu au repos, et le tracé montre les forces S2 jusqu’à 50 fois le seuil. Le rouge indique que le stimulus S2 n’a pas déclenché de potentiel d’action. Le bleu indique qu’un potentiel d’action s’est propagé à travers le brin entier (jusqu’à 𝑥=20 mm). La région correspondant aux stimuli forts et aux intervalles courts (violet) est particulièrement intéressante, lorsque le potentiel d’action S2 s’est propagé jusqu’au bord de l’anode virtuelle (𝑥=10 mm) puis est mort. Si nous considérons que notre critère pour une réponse » réussie » au stimulus S2 est la propagation jusqu’au bord droit du brin, alors pour de nombreux intervalles, il y a une gamme d’intensités de stimulus qui sont réussies, et les stimuli en dehors de cette gamme (soit plus élevés, soit plus faibles) échouent. Par exemple, à un intervalle de 300 ms, le stimulus S2 est réussi sur une plage d’environ 8 à 20 fois le seuil.
Le comportement en fonction de la force du stimulus S2 et de l’intervalle S1-S2. Le bleu indique que le potentiel d’action S2 s’est propagé sur l’ensemble du brin de 20 mm, le violet indique que le potentiel d’action S2 s’est propagé environ à mi-chemin (jusqu’au bord de la région hyperpolarisée) puis est mort, et le rouge indique que le stimulus S2 n’a pas réussi à exciter un potentiel d’action. Les points A, B, C et D correspondent aux quatre simulations présentées plus en détail dans la Figure 3.
Pour mieux comprendre le devenir du potentiel d’action S2, nous traçons 𝑉 en fonction de 𝑥 à plusieurs moments dans la Figure 3, correspondant aux quatre points A, B, C et D dans la Figure 2. Dans la figure 3(a), le stimulus S2 est appliqué à 𝑡2=285 ms et a une force de 13 fois le seuil. La courbe supérieure est tracée à 𝑡=295 ms, peu après la fin du stimulus S2. La grande dépolarisation à gauche est causée directement par le stimulus, tout comme l’hyperpolarisation plus faible dans la plage 1mm<<10 mm. À des moments ultérieurs, la dépolarisation à gauche s’éteint sans exciter de potentiel d’action (le tissu était réfractaire), un comportement correspondant à la région rouge de la figure 2. Dans la Figure 3(b), le stimulus est légèrement plus fort (14 fois le seuil), et un potentiel d’action est excité (voir 𝑡=325 ms), mais il ne parvient pas à se propager bien au-delà de 𝑥=10 mm, un exemple de la région violette de la Figure 2. Dans la figure 3(c), le stimulus S2 (13 fois le seuil) est appliqué légèrement plus tard (𝑡2=290 ms), et le potentiel d’action se propage avec succès à travers tout le brin, ce qui correspond à la région bleue de la figure 2. Une faible augmentation de l’intensité du stimulus (14 fois le seuil) au même moment (𝑡2=290 ms), illustrée sur la figure 3(d), entraîne un échec de la propagation au bord de l’anode virtuelle.
(a)
(b)
.
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Tension 𝑉 en fonction de la position 𝑥, à quatre temps. (a) Pour un S2 de 13 fois le seuil à 𝑡2=285 ms, le stimulus n’excite pas de potentiel d’action. (b) Pour un S2 de 14 fois le seuil à 𝑡2=285 ms, un potentiel d’action S2 se propage le long du brin jusqu’à environ 𝑥=10 mm, après quoi il meurt. (c) Pour un S2 de 13 fois le seuil à 𝑡2=290 ms, un potentiel d’action S2 se propage le long du brin entier. (d) Pour un S2 de 14 fois le seuil à 𝑡2=290 ms, un potentiel d’action S2 se propage le long du brin jusqu’à 𝑥=10 mm puis meurt.
La figure 3 soulève une question intéressante : pourquoi le potentiel d’action S2 s’est-il propagé avec succès jusqu’à l’extrémité du brin dans certains cas mais est mort au bord de l’anode virtuelle dans d’autres, un comportement correspondant à la frontière divisant les régions bleue et violette dans la figure 2 ? Une modification de la réfractarité S1 joue un rôle, car la limite dépend de l’intervalle. Cependant, même à un intervalle fixe, l’augmentation de la force du stimulus S2 peut entraîner un échec de la propagation. Afin d’explorer le mécanisme sous-jacent à ce comportement, nous examinons la vitesse de propagation en fonction de la position.
Dans la figure 4(a), le stimulus S2 sous-seuil ne parvient pas à exciter un potentiel d’action, la vitesse est donc nulle sauf près du bord gauche, où la diffusion de la dépolarisation provoquée par le stimulus se fait passer pour une propagation. Dans chacun des trois autres cas (figures 4(b)-4(d)), la vitesse dans la région hyperpolarisée est d’environ 0,21 m/s (sauf pour un transitoire initial associé au stimulus). Le front d’onde ralentit près du bord de l’anode virtuelle (𝑥=10 mm) puis meurt à cet endroit (Figures 4(b) et 4(d)) ou se propage avec succès dans la région lente et récupère ensuite sa vitesse (Figure 4(c)). Cependant, il n’y a pas de différence évidente de vitesse de propagation dans l’anode virtuelle entre les deux simulations utilisant un stimulus S2 à 𝑡2=290 ms (figures 4(c) et 4(d)).
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.
Parce que les stimuli utilisés dans les figures 3 et 4 sont très similaires, il est difficile de détecter une différence dans la vitesse maximale à travers la région hyperpolarisée (toutes sont d’environ 0,21 à 0,22 m/s). Pour clarifier la relation entre la force du stimulus et la vitesse de propagation, nous comparons les vitesses pour trois forces de stimulus S2 très différentes (figure 5(a)). Les trois potentiels d’action S2 ont des vitesses inférieures à celle du potentiel d’action S1, qui se propageait à environ 0,25 à 0,26 m/s. En fait, même pour des stimuli très forts (50 à 100 fois le seuil de repos), la vitesse de propagation du S2 dans le tissu hyperpolarisé ne dépasse jamais 0,26 m/s. Par conséquent, il est incorrect de dire que l’hyperpolarisation accélère la propagation à travers l’anode virtuelle par rapport à la vitesse du potentiel d’action S1. Cependant, le degré de ralentissement de l’anode virtuelle causé par la réfractarité de S1 est réduit lorsque la force du stimulus S2 augmente.
(a)
(b)
(a)(a)
(b)
(a) Vitesse de propagation et (b) temps d’arrivée, pour un stimulus S2 appliqué à 𝑡2=300 ms avec une force S2 de 10 (gris), 20 (vert), et 30 (rouge) fois le seuil. La vitesse et le temps d’arrivée du potentiel d’action S1 (bleu) sont indiqués pour comparaison.
Une autre caractéristique intéressante de la figure 5(a) est la différence entre la vitesse du front d’onde S2 à l’intérieur de l’anode virtuelle et à son bord. A 10 fois le seuil, la propagation est significativement ralentie dans l’anode virtuelle, mais le ralentissement supplémentaire au bord de l’anode virtuelle n’est pas grand. En revanche, à 20 fois le seuil, la propagation dans l’anode virtuelle est un peu plus rapide que pour le stimulus S2 plus faible, mais le ralentissement au bord de l’anode virtuelle est assez spectaculaire. Pour 30 fois le seuil, la vitesse dans l’anode virtuelle augmente encore, de sorte qu’elle n’est que légèrement plus lente que le potentiel d’action S1, mais le ralentissement au bord de l’anode virtuelle est si marqué que la propagation échoue. Ainsi, l’augmentation de l’intensité du stimulus S2 provoque deux effets concurrents : elle augmente la vitesse à l’intérieur de l’anode virtuelle mais la diminue au bord.
Pour trier lequel de ces effets est dominant, la figure 5(b) montre le temps d’arrivée du potentiel d’action en fonction de la distance. Dans ce tracé, une vitesse plus lente correspond à une pente plus raide. Il est clair que l’augmentation de la vitesse à travers l’anode virtuelle est l’effet le plus important, car il se traduit par un temps d’arrivée plus court pour les stimuli forts. Un autre facteur peut être l’endroit où le potentiel d’action prend naissance. Pour des chocs S2 plus forts, le potentiel d’action commence à des valeurs plus grandes de 𝑥, obtenant essentiellement un « avantage » dans sa course à travers l’anode virtuelle (ceci est parfois appelé l’effet « cathode virtuelle »). Le temps d’arrivée du front d’onde S2 au bord de l’anode virtuelle est le facteur crucial et est déterminé à la fois par la vitesse et l’origine du potentiel d’action. Lorsque le temps d’arrivée est suffisamment retardé pour que le tissu environnant ait le temps de récupérer son excitabilité, le succès de la propagation est plus probable.
Si la récupération de l’excitabilité est effectivement la clé du succès de la propagation, nous devrions observer des différences dans l’inactivation du canal sodique (la principale influence sur l’excitabilité) lorsque nous faisons varier la force du stimulus S2. Dans le modèle de Beeler-Reuter , le canal sodique possède deux portes d’inactivation -ℎ et 𝑗- ayant des propriétés similaires, sauf que 𝑗 a une constante de temps plus lente que ℎ. La figure 6 montre 𝑉, ℎ, et 𝑗 en fonction de la position pour différents temps. Pour les trois intensités de stimulus S2 que nous examinons, l’hyperpolarisation de l’anode virtuelle est suffisante pour ouvrir complètement ℎ (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, juste à la fin du choc S2), et elle reste ouverte jusqu’au passage du potentiel d’action S2 (𝑡=330 ms). Dans la région située à l’extérieur de l’anode virtuelle (10mm<<20 mm), ℎ est fermée pendant et immédiatement après le choc (𝑡=305, 330 ms) ; le tissu est réfractaire au potentiel d’action S1, et le stimulus S2 a peu d’effet. Ce n’est qu’à environ 𝑡=355 ms que cette région commence à récupérer son excitabilité. La différence spectaculaire dans la force du stimulus S2 des trois simulations de la figure 6 n’entraîne que de faibles différences dans la porte ℎ de l’anode virtuelle (𝑡=305 ms). Cependant, en raison de sa constante de temps plus longue, l’hyperpolarisation dans l’anode virtuelle n’est pas suffisante pour conduire la porte d’inactivation lente du sodium, 𝑗, complètement ouverte. Au contraire, sa valeur dans l’anode virtuelle dépend fortement du stimulus S2. Ainsi, l’excitabilité du tissu dans l’anode virtuelle est plus grande pour des stimuli S2 plus forts (il y a une plus grande valeur de 𝑗 à 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm). Pour mieux s’en rendre compte, il faut comparer la trace 𝑗 (courbe verte) dans les panneaux supérieurs (𝑡=305 ms) pour chacune des trois colonnes (pour des stimuli S2 de 10, 20 et 30 fois le seuil) de la figure 6. Le point clé est que la valeur de 𝑗 dans l’anode virtuelle (par exemple, regardez 𝑥=5 mm) augmente à mesure que le stimulus S2 augmente, de 𝑗=0,3 pour un seuil 10 fois supérieur, à 𝑗=0,5 pour un seuil 20 fois supérieur, à 𝑗=0,7 pour un seuil 30 fois supérieur (voir les flèches de la figure 6). La vitesse de propagation est donc plus rapide pour les stimuli forts ; à 330 ms le potentiel d’action pour le stimulus 10x a atteint environ 𝑥=5,8 mm, alors que pour le stimulus 30x il a déjà atteint 𝑥=7,2 mm. À 𝑡=355 ms, lorsque le front d’onde S2 initié par les chocs faibles (figures 6(a) et 6(b)) atteint le bord de l’anode virtuelle, le tissu adjacent à l’anode virtuelle (environ 𝑥=11 mm) a récupéré une excitabilité suffisante pour soutenir la propagation. Pour un choc fort (figure 6(c)), le front d’onde est arrivé avant 355 ms, a échoué au bord de l’anode virtuelle, et dans le cadre 𝑡=355 ms, le front d’onde a déjà commencé à se désintégrer. Les tracés 𝑡=380 ms montrent une propagation réussie au-delà du bord de l’anode virtuelle dans les figures 6(a) et 6(b) et un échec dans la figure 6(c).
(a)
(b).
(c)
(a)
(b)
(c)
Le voltage 𝑉 (bleu) et les portes d’inactivation du canal sodium ℎ (rouge) et 𝑗 (vert) en fonction de la position 𝑥, pour les temps indiqués en haut de chaque image (en ms). Le stimulus S2 est appliqué à 𝑡2=300 ms et a une force de (a) 10, (b) 20, et (c) 30 fois le seuil.
Pour déterminer si le rythme de stimulation S1 a une influence sur les résultats, nous répétons nos simulations en utilisant dix stimuli de stimulation S1 séparés chacun par 400 ms. Les résultats sont qualitativement les mêmes, bien que le comportement force-intervalle de la figure 2 soit décalé vers des intervalles plus courts d’environ 40 ms. Cette observation est cohérente avec les résultats de Bennett et Roth, qui ont constaté que la courbe force-intervalle pour une situation similaire était inchangée, à l’exception d’un déplacement vers des intervalles plus courts lorsque la fréquence de stimulation de S1 était augmentée. Nous effectuons également des simulations dans lesquelles S1 est délivré simultanément le long de tout le brin (avec S2 inchangé par rapport à la situation décrite précédemment). Là encore, les résultats qualitatifs ne sont pas modifiés par l’élimination du gradient réfractaire S1, mais quantitativement, la courbe force-intervalle se déplace vers des intervalles plus courts, reflétant le temps de propagation à travers l’anode virtuelle (environ 40 ms). Ceci est cohérent avec les études précédentes sur la réentrée induite par l’électrode virtuelle, dans lesquelles l’emplacement et la polarité du circuit réentrant S2 étaient presque indépendants du gradient réfractaire S1.
4. Discussion
Nos simulations soutiennent l’hypothèse selon laquelle la vitesse de propagation à travers l’anode virtuelle est un facteur clé du succès de la propagation. Si la vitesse est lente (parce que le choc S2 n’a pas complètement restauré l’excitabilité des tissus), le tissu environnant qui n’est pas affecté par le choc a plus de temps pour récupérer l’excitabilité, ce qui rend possible la propagation de l’anode virtuelle dans le tissu environnant. Un stimulus S2 plus fort appliqué à un tissu réfractaire conduit à une plus grande hyperpolarisation, ce qui entraîne une plus grande récupération de l’excitabilité, impliquant une vitesse plus rapide, augmentant ainsi la probabilité d’échec de la propagation au bord de l’anode virtuelle. Ce comportement est cohérent avec une explication précédente du mécanisme du phénomène de « non-réponse » dans le tissu cardiaque , avec des suggestions précédentes pour le mécanisme de l’ULV , et avec des calculs suggérant que « le sort du front d’onde de rupture induit par le choc lorsqu’il atteint le bord de l’anode virtuelle s’est avéré être la clé pour comprendre l’ULV » .
Les variations des portes d’inactivation du sodium ℎ et 𝑗 influencent l’excitabilité, expliquent les différences de vitesse de la figure 4, et déterminent ainsi le succès ou l’échec de la propagation. Dans un tissu normal au repos, ℎ et 𝑗 sont presque égaux (cela peut ne pas être vrai pour un tissu dans lequel le potentiel de repos a été élevé par, par exemple, un potassium extracellulaire élevé ). Ainsi, l’excitabilité du tissu hyperpolarisé après un choc S2 ne peut pas être supérieure à l’excitabilité du tissu au repos : l’excitabilité est maximale lorsque ℎ et 𝑗 sont tous deux égaux et ne peut pas être supérieure. Cependant, lorsque le choc S2 est appliqué à un tissu réfractaire ou incomplètement récupéré – comme c’est souvent le cas dans l’intervalle excitable d’un circuit réentrant – la force de l’hyperpolarisation influence la capacité du stimulus à forcer le tissu à se remettre de sa réfractarité. Le facteur principal semble être la porte 𝑗, car sa constante de temps plus lente ne lui permet pas de récupérer rapidement son excitabilité. D’autres portes, comme la porte d’inactivation du courant calcique, 𝑓, ne changent pas de manière significative en réponse à une hyperpolarisation de 5 ms en raison de leur constante de temps lente et jouent donc un rôle mineur dans la détermination de la réponse du tissu à l’hyperpolarisation. L’état du tissu avant le choc S2 (par exemple, pendant une stimulation rapide) joue également un rôle dans la détermination de la récupération de l’excitabilité.
Les calculs présentés ici ont plusieurs limites. (1) Le modèle est basé sur une approximation unidimensionnelle du tissu cardiaque. Nous ne pouvons pas examiner la réentrée, qui est par nature un événement bidimensionnel ou tridimensionnel, dans ces simulations, et nous ne pouvons donc pas calculer directement l’ULV. De plus, d’autres facteurs qui influencent la vitesse de propagation, comme la courbure du front d’onde, sont absents de nos calculs. Néanmoins, en utilisant un modèle unidimensionnel simple, nous sommes en mesure d’isoler et de nous concentrer sur le mécanisme de récupération de la réfractarité sans facteurs de confusion supplémentaires tels que la courbure du front d’onde. Notre modèle prédit un comportement de type ULV sans courbure du front d’onde, ce qui suggère que la courbure n’est pas un élément essentiel du mécanisme de l’ULV. (2) L’état de pré-choc est beaucoup plus simple que la fibrillation, que nous ne pouvons pas modéliser en utilisant un câble unidimensionnel. Cependant, le comportement dans nos simulations est qualitativement similaire lorsque nous utilisons des taux de stimulation S1 rapides, et lorsque S1 est uniforme dans tout le tissu, ce qui suggère que nos conclusions ne sont pas sensibles à l’état de pré-choc du tissu. (3) L’effet du stimulus S2 est représenté par une distribution artificielle du courant membranaire (fortement dépolarisant pour 0<<1 mm et faiblement hyperpolarisant pour 1mm<<10 mm, avec aucun effet pour 10mm<<20 mm). Bien que cette distribution rappelle la distribution des chocs observée par Efimov et al, elle n’est certainement pas équivalente à leur observation. Notre objectif est de tester si un modèle extrêmement simple et idéalisé pour un choc peut expliquer le mécanisme de l’ULV. Bien que nos résultats soient suggestifs, des simulations supplémentaires utilisant un modèle plus réaliste sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions définitives. Des facteurs tels que la taille de l’anode virtuelle et la netteté du gradient entre les régions dépolarisées, hyperpolarisées et non affectées peuvent être importants. (4) Le modèle de Beeler-Reuter est utilisé pour représenter la cinétique du canal ionique, plutôt que des modèles plus modernes (par exemple, ). En particulier, la représentation de Beeler-Reuter des courants de potassium et de calcium a été améliorée dans les modèles plus récents. Des études supplémentaires doivent être réalisées pour voir si ces résultats se généralisent à d’autres modèles de membranes, en particulier ceux qui ont des propriétés différentes des canaux sodiques. Néanmoins, nos résultats suggèrent que la constante de temps de la porte d’inactivation du canal sodique peut être importante pour déterminer comment l’hyperpolarisation entraîne la propagation du front d’onde à travers l’anode virtuelle. Les facteurs tels que les médicaments qui influencent cette constante de temps peuvent jouer un rôle clé dans la détermination de la limite supérieure de vulnérabilité, et donc du seuil de défibrillation. De plus, nos résultats suggèrent que la VUL pourrait être sensible à la durée du choc S2, car l’augmentation de la durée allongerait le temps disponible pour que le choc supprime l’inactivation du canal sodique et augmente ainsi l’excitabilité dans l’anode virtuelle, ce qui implique que le front d’onde est plus susceptible d’échouer au bord de l’anode virtuelle, ce qui correspond au succès de la défibrillation.
Reconnaissance
Cette recherche a été soutenue en partie par une subvention pour la recherche de premier cycle du bureau du doyen de l’Université d’Oakland.