La vitamina B12, conosciuta anche come cobalamina, è una vitamina idrosolubile essenziale per la produzione cellulare, la sintesi dell’acido desossiribonucleico (DNA) e la funzione neurologica. È necessaria come coenzima per il metabolismo degli aminoacidi metionina, treonina e valina e per la formazione del tetraidrofolato, necessario per la sintesi del DNA. I segni e i sintomi comuni della carenza di vitamina B12 includono disfunzioni neurologiche come instabilità dell’andatura, parestesie, cambiamenti dello stato mentale, cambiamenti della pelle, diarrea, pallore, debolezza, depressione e affaticamento.
I risultati di laboratorio comuni includono anemia macrocitica e megaloblastica, neutropenia, trombocitopenia (nei casi più gravi) e bassa conta dei reticolociti, il tutto in presenza di livelli sierici di vitamina B12 bassi o poco normali ed elevati livelli di acido metilmalonico (MMA) e omocisteina.
La vitamina B12 si ottiene esclusivamente dall’assunzione alimentare di prodotti animali e l’assorbimento dipende da un ambiente gastrico acido, una superficie ileale sufficiente, un pancreas normalmente funzionante e un fattore intrinseco (IF). La carenza di vitamina B12 è più spesso il risultato di un ridotto assorbimento, non dell’assunzione, della vitamina B12 alimentare. Questo è di solito secondario alla malattia gastrica come la gastrite atrofica o l’anemia perniciosa, ma può essere dovuto a una serie di anomalie di assorbimento meno comuni.
La carenza alimentare è isolata ai vegani rigorosi o alla malnutrizione. A causa dell’esteso stoccaggio epatico della vitamina B12, la vera carenza di solito impiega anni per svilupparsi.
La carenza classica di vitamina B12 consiste in un’anemia megaloblastica e macrocitica con o senza manifestazioni neuropsichiatriche. Tuttavia, i pazienti spesso non presentano questi sintomi classici, ma invece si presentano con una varietà di disturbi più aspecifici associati alla carenza di vitamina B12.
A causa delle ampie diagnosi differenziali delle molte manifestazioni cliniche della carenza di vitamina B12, la conferma diagnostica della vera carenza di vitamina B12 si basa sulla valutazione di laboratorio dei livelli sierici di vitamina B12 e dei livelli sierici dei metaboliti, quando necessario. Una volta che la diagnosi di carenza di vitamina B12 è confermata, ulteriori test sierologici possono essere utilizzati se necessario per chiarire ulteriormente l’eziologia della carenza.
Le manifestazioni cliniche della carenza di vitamina B12 possono essere suddivise in categorie neuropsichiatriche, ematologiche, gastrointestinali (GI) e cutanee. Si tratta di un processo lento, che richiede anni per svilupparsi e si verifica in 4 fasi. Lo stadio 1 è una diminuzione dei livelli di vitamina B12 nel sangue. Lo stadio 2 è una bassa concentrazione di vitamina B12 nella cellula e anomalie metaboliche. Lo stadio 3 è un aumento dei livelli di omocisteina e MMA e una diminuzione della sintesi del DNA con conseguenti sintomi neuropsichiatrici. Lo stadio 4 è l’anemia macrocitica.
Le manifestazioni neuropsichiatriche sono principalmente dovute alla demielinizzazione della colonna posteriore e laterale e includono neuropatia periferica simmetrica (gambe più grandi delle braccia), debolezza, instabilità dell’andatura, irritabilità, depressione e deterioramento cognitivo generalizzato.
Le manifestazioni ematologiche includono anemia macrocitica, megaloblastica, che può causare pallore, tachicardia, debolezza, affaticamento e palpitazioni. La diatesi emorragica (trombocitopenia) e le infezioni opportunistiche (neutropenia) possono essere presenti nei casi più gravi. Le manifestazioni cutanee includono iperpigmentazione e vitiligine.
Secondo i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), il 3,2% degli adulti statunitensi di età superiore ai 50 anni è carente di vitamina B12. Più vicino al 20% dei pazienti anziani hanno uno stato marginale di vitamina B12. Le popolazioni ad alto rischio includono pazienti con un ridotto assorbimento ileale, IF diminuito, assunzione inadeguata, e coloro che assumono alcuni farmaci noti per contribuire alla carenza di vitamina B12. La prevalenza della carenza di B12, in particolare l’anemia perniciosa, è più alta in America Latina che nel resto del mondo. La maggior parte dei pazienti con carenza clinica di vitamina B12 ha un malassorbimento legato all’IF.
Esempi di un ridotto assorbimento ileale includono pazienti con malattia di Crohn, resezione ileale, sovracrescita batterica, insufficienza pancreatica e raramente infezione da Diphyllobothrium latum. Una diminuzione dell’IF può essere riscontrata in pazienti con gastrite atrofica, anemia perniciosa e pazienti post-gastrectomia. In una recente meta-analisi, l’intervento di bypass gastrico Roux-en-Y ha raddoppiato il rischio di carenza di vitamina B12 dal 2,3% al basale al 6,5% a 12 mesi dall’intervento.
L’assunzione inadeguata di vitamina B12 si osserva negli alcolisti, nei vegani rigorosi e nei pazienti anziani in generale. I farmaci noti per contribuire includono inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2 dell’istamina, metformina e uso illecito di protossido di azoto. Le cause genetiche includono la carenza di transcobalamina II. L’infezione da Helicobacter pylori è la causa principale della malattia dell’ulcera peptica e della gastrite atrofica superficiale, che a sua volta porta alla carenza di B12. Da maggio 2014, la carenza di B12 è inclusa nella dichiarazione di consenso sull’infezione da H. pylori come manifestazione extra gastrica.
I pazienti con carenza di folati possono presentare anemia e macrocitosi. Tuttavia, la carenza isolata di folati di solito non produce deficit neurologici ed è di solito associata ad un normale acido metilmalonico (MMA) nel siero, in contrasto con la carenza di vitamina B12 dove l’MMA nel siero è solitamente elevato.
Altre cause di macrocitosi includono la mielodisplasia o altri disturbi primari del midollo osseo (specialmente con trombocitopenia e neutropenia concomitanti), farmaci (specialmente metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina e alcuni farmaci per la terapia antiretrovirale ad alta attività (HAART)), malattie epatiche, abuso di alcol, reticolocitosi e ipotiroidismo.
Livelli bassi di vitamina B12 nel siero e un MMA elevato nel siero aiutano a differenziare la vera carenza di vitamina B12 da queste altre cause di macrocitosi. I neutrofili ipersegmentati possono essere visti anche nell’insufficienza renale e nella carenza di ferro.
La differenziale per le manifestazioni neuropsichiatriche della carenza di vitamina B12 è ampia, a causa della moltitudine di eziologie legate ai risultati non specifici come i cambiamenti dello stato mentale, la debolezza e la fatica. I risultati di laboratorio coerenti con la carenza di B12 dovrebbero indurre l’inizio di una terapia sostitutiva con B12 e la rivalutazione dei sintomi per dettare un ulteriore work-up.
Riscontri neurologici più specifici come atassia dell’andatura, perdita del senso delle vibrazioni e della posizione e parestesie, in assenza di prove sierologiche di carenza di vitamina B12, non è coerente con la carenza di vitamina B12 e dovrebbe richiedere un ulteriore work-up per diagnosi alternative tra cui disturbi primari del sistema nervoso centrale (SNC) e disturbi metabolici.
I risultati relativi all’anemia includono tachicardia e pallore. I risultati neurologici includono parestesie, anomalie dell’andatura, diminuzione della sensazione di vibrazione e del senso della posizione in relazione al coinvolgimento della colonna dorsale, assenza dei riflessi della caviglia e delle risposte estensorie plantari. La vitiligine e la tenerezza tiroidea legate alla tiroidite possono essere trovate in pazienti con anemia perniciosa. La valutazione dello stato mentale e lo screening della depressione dovrebbero essere eseguiti su pazienti selezionati con manifestazioni neuropsichiatriche.
L’analisi sierologica è il pilastro della diagnosi di carenza di vitamina B12.
La misurazione dei livelli sierici di vitamina B12 con o senza livelli sierici di MMA può confermare la diagnosi. Livelli sierici inferiori a 200 pg/ml in due occasioni separate o livelli sierici inferiori a 200 pg/ml con anomalie ematologiche legate alla carenza di vitamina B12 sono diagnostici di carenza di vitamina B12. Quando i livelli sierici di vitamina B12 sono da bassi a normali (tra 200-350 pg/ml), un livello sierico di MMA elevato (più di 0,4 micromol/L) è indicativo di carenza di vitamina B12. Un livello di vitamina B12 superiore a 350pg/mL indica che una vera carenza è improbabile.
I livelli di omocisteina nel siero sono elevati sia nelle carenze di vitamina B12 che di folati e, pur essendo indicativi di una carenza nutrizionale, non sono generalmente considerati utili per diagnosticare una carenza isolata di vitamina B12. I livelli sierici di omocisteina possono essere falsamente elevati nella terapia con levodopa e sia l’omocisteina che il MMA possono essere falsamente elevati nell’insufficienza renale.
Uno striscio di sangue periferico può aiutare nella diagnosi se sono presenti macrocitosi e/o neutrofili ipersegmentati, anche in assenza di anemia. Se è presente una grave pancitopenia, una biopsia del midollo osseo dovrebbe essere considerata per escludere un processo primario del midollo osseo, con risultati interpretati da un emopatologo.
Una volta che la carenza di vitamina B12 è stata confermata, i test sierici degli anticorpi IF possono aiutare a differenziare tra l’anemia perniciosa e altre eziologie di carenza di vitamina B12. Un anticorpo IF positivo suggerisce una malattia clinica sottostante e cambia potenzialmente la durata della terapia sostitutiva con B12 e quindi dovrebbe essere sempre controllato nei casi confermati di carenza di vitamina B12.
Gli anticorpi IF hanno una sensibilità di circa il 60-70% e una specificità di oltre il 95% nei pazienti con anemia perniciosa. Gli anticorpi delle cellule parietali sono meno sensibili e specifici e sono quindi utilizzati meno frequentemente. I test degli anticorpi IF hanno in gran parte preso il posto del test di Schilling, che è stato storicamente utilizzato per diagnosticare l’anemia perniciosa ma è ora considerato più ingombrante.
L’aumento della gastrina sierica è altamente sensibile (più del 90%) per l’anemia perniciosa e può essere combinato con il test altamente specifico degli anticorpi IF per aumentare la probabilità di una diagnosi corretta.
Non sono necessari studi di imaging per la diagnosi. Tuttavia, anche nei pazienti con carenza confermata di vitamina B12, considerare l’imaging del SNC nei pazienti con deficit neuropsichiatrici non spiegati dalla carenza di vitamina B12 per escludere una patologia concomitante del SNC.
I livelli di omocisteina nel siero sono elevati in entrambe le carenze di vitamina B12 e di folati. Pertanto, mentre i livelli elevati di omocisteina sono indicativi di carenze nutrizionali sottostanti, non sono specifici per la carenza di vitamina B12 e quindi sono meno utili della MMA per diagnosticare una carenza isolata di vitamina B12.
L’integrazione di vitamina B12 dovrebbe essere iniziata al momento della diagnosi, con il resto della gestione basata su specifiche anomalie ematologiche e/o neuropsichiatriche. Se si pensa che i farmaci contribuiscano alla carenza, devono essere sospesi come consentito.
L’integrazione di vitamina B12 deve iniziare al momento del ricovero. Tradizionalmente è stata usata una via non per os (non-PO), che consiste in 1000mcg sottocutanei/intramuscolari (SC/IM) al giorno per 1 settimana, seguita da una somministrazione settimanale per 1 mese, seguita da una somministrazione mensile a tempo indeterminato.
Prove più recenti hanno indicato che le vie di somministrazione per os (PO) sono accettabili, di solito consistono in 1000mcg PO al giorno a tempo indeterminato. Sono disponibili vie di somministrazione sublinguale e nasale, che sono più costose e meno studiate. La sostituzione dell’acido folico viene solitamente iniziata contemporaneamente alla carenza di B12. L’acido folico, senza B12, può peggiorare i sintomi neurologici della carenza di B12 quindi non dovrebbe mai essere iniziato da solo senza aver escluso la carenza di B12. Le prove indicano che lo screening di routine dei livelli di acido folico non sembra guidare la terapia nei pazienti ospedalizzati. Tuttavia, si consiglia cautela contro la terapia empirica con acido folico utilizzando grandi dosi a causa del legame con alcuni tumori maligni.
Siccome l’anemia associata alla carenza di vitamina B12 si verifica nel corso di mesi e quindi consente il tempo per la compensazione nella consegna di ossigeno, la trasfusione di globuli rossi confezionati deve essere basata su criteri clinici e non sul valore assoluto di emoglobina da solo.
La tachicardia attribuita all’anemia deve essere monitorata per la risoluzione.
Le manifestazioni neurologiche possono richiedere mesi per migliorare e quindi l’esame neurologico non dovrebbe essere usato per guidare la gestione del ricovero.
Questo con la notevole eccezione che i pazienti con carenza di vitamina B12 non diagnosticata mascherata da carenza di folato possono sperimentare un peggioramento dei sintomi neurologici dopo l’inizio della supplementazione di folato in assenza di vitamina B12. Test cognitivi formali dovrebbero essere considerati in pazienti con manifestazioni neuropsichiatriche significative.
La documentazione della normalizzazione del ferro sierico inizialmente elevato, della lattato deidrogenasi (LDH) e della bilirubina indiretta sono coerenti con una risposta ematologica appropriata alla supplementazione di vitamina B12 in pazienti con anemia. La conta dei reticolociti dovrebbe iniziare ad aumentare 3-4 giorni dopo l’inizio della supplementazione di B12 e dovrebbe raggiungere il picco a circa 7 giorni. L’MMA dovrebbe tornare ai limiti normali entro 7 giorni dall’inizio del trattamento.
Nessuno di questi risultati dei test dovrebbe modificare la dose di sostituzione della vitamina B12, ma la mancanza della risoluzione prevista delle anomalie di laboratorio dovrebbe innescare una ricerca di una diagnosi alternativa.
La supplementazione di vitamina B12 dovrebbe essere continuata indefinitamente a meno che non venga identificata una causa reversibile di carenza di vitamina B12 (cioè farmaci, infezioni, malassorbimento reversibile, dieta, ecc). Si raccomanda anche una dieta ricca di carne, latte, formaggio e uova.
Controllare sempre la carenza di vitamina B12 prima di iniziare una terapia sostitutiva per la carenza confermata di folati. La mancata diagnosi di una carenza concomitante di vitamina B12 prima di iniziare l’acido folico può causare un peggioramento dei sintomi neurologici secondari alla carenza di vitamina B12.
N/A
Nessun cambiamento nella gestione standard.
Nessun cambiamento nella gestione standard.
Nei casi che comportano anemia grave e/o trombocitopenia che richiede la trasfusione di emoderivati, è necessario un attento monitoraggio dello stato dei volumi.
Considerare una soglia trasfusionale più bassa per quei pazienti con anemia grave e coronaropatia attiva.
La metformina deve essere interrotta se possibile in quanto è associata a carenza di vitamina B12. Se la metformina non può essere sospesa, deve essere iniziata un’integrazione di calcio, poiché questa può diminuire l’inibizione della metformina dell’assorbimento della vitamina B12 nel tratto gastrointestinale.
Nessun cambiamento nella gestione standard.
Nessun cambiamento nella gestione standard.
Nessun cambiamento nella gestione standard.
Gli inibitori della pompa protonica (PPI) devono essere interrotti, se possibile, perché sono associati a una diminuzione dell’assorbimento gastrointestinale della vitamina B12 alimentare.
Trasfusione secondo le linee guida di routine per l’anemia grave e la trombocitopenia.
Considerare un’integrazione IM di vitamina B12 per una maggiore compliance ai farmaci.
Nessuno
Variabile, dipende dalla gravità delle manifestazioni ematologiche e neuropsichiatriche.
Per i pazienti con citopenie gravi, la stabilizzazione dell’emocromo entro il range di non-trasfusione e la risposta ematologica e metabolica documentata all’integrazione devono essere confermate prima della dimissione.
I sintomi neurologici possono richiedere mesi per migliorare, poiché il tasso di miglioramento è inversamente correlato all’estensione e alla durata della carenza. Perciò questo non deve ritardare la dimissione una volta che è stato ottenuto un posizionamento appropriato basato sulla valutazione funzionale dello stato neuropsichiatrico.
Il follow-up clinico deve essere incentrato sulla valutazione della correzione delle anomalie ematologiche e di qualsiasi anomalia elettrolitica associata, sull’aderenza alla terapia sostitutiva e sull’adeguatezza degli interventi che affrontano le limitazioni funzionali neuropsichiatriche.
Per quei pazienti con anemia significativa, il follow-up con le cure primarie dovrebbe avvenire entro 7-10 giorni per assicurare la normalizzazione del MMA sierico, il miglioramento dell’ematocrito e l’aumento della reticolocitosi. La mancanza di questi risultati entro 7-10 giorni dovrebbe richiedere un ulteriore work-up per diagnosi alternative.
Il follow-up delle cure primarie dovrebbe anche includere lo screening di routine delle neoplasie colorettali, poiché le prove limitate indicano un’associazione tra anemia perniciosa e neoplasie gastriche e colorettali. L’ematocrito può impiegare fino a 8 settimane per normalizzarsi completamente e i sintomi neurologici possono impiegare mesi per migliorare e quindi questi non dovrebbero dettare il tempo per il primo appuntamento di follow-up.
Nessuno
Per i pazienti che presentano anemia, trombocitopenia o neutropenia, considerare una ripetizione dell’emocromo completo (CBC), conta dei reticolociti e MMA 7-10 giorni dopo la dimissione ospedaliera.
Prendere in considerazione la terapia fisica, la terapia occupazionale, l’assistenza sociale e/o la valutazione psichiatrica per qualsiasi paziente che presenta manifestazioni neuropsichiatriche, specialmente quelle che dimostrano instabilità dell’andatura o disfunzioni cognitive.
I sintomi neuropsichiatrici possono richiedere settimane o mesi per migliorare, e talvolta non si normalizzano completamente. La disabilità residua si verifica in circa il 6% dei pazienti con disfunzione neurologica ed è più probabile che persista se ancora presente dopo 6 mesi a 1 anno.
Le anomalie ematologiche isolate alla carenza di vitamina B12 dovrebbero tornare alla normalità entro circa 8 settimane. I vegani devono di nuovo essere ampiamente consigliati sull’importanza della piena conformità alla terapia sostitutiva e/o agli alimenti fortificati. Non esistono prove conclusive che colleghino la carenza di vitamina B12 direttamente alla demenza o alle malattie cardiovascolari.
Non esistono misure della Joint Commission per i ricoveri per carenza di vitamina B12.
Considerare le precauzioni contro le cadute per i pazienti che mostrano instabilità dell’andatura.
Se la vitamina B12 dietetica viene utilizzata per il trattamento, i pazienti dovrebbero essere incoraggiati a mangiare cibi fortificati con vitamina B12, poiché le formulazioni cristalline della vitamina B12 fortificata sono meglio assorbite della vitamina B12 naturale. I vegetariani in particolare dovrebbero essere educati sull’importanza degli alimenti fortificati.
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