Naast de verminderde incidentie van maagzweer, vertoont rofecoxib geen effect op de bloedingstijd of de aggregatie van bloedplaatjes, zelfs niet bij supra-therapeutische doses. Afgezien van deze kenmerken vertoont rofecoxib een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als andere NSAID’s.
Hart en bloedvatenEdit
VIGOR-studie en publicatiecontroverseEdit
De VIGOR-studie (Vioxx GI Outcomes Research), uitgevoerd door Bombardier, et al, vergeleek de werkzaamheid en bijwerkingen van een supra-therapeutische dosis rofecoxib (50 mg/dag) versus een gebruikelijke dosis naproxen (500 mg/BID), had een significant 4-voudig verhoogd risico van acuut myocardinfarct (hartaanval) bij rofecoxib-patiënten aangetoond in vergelijking met naproxen-patiënten (0,4% versus 0,1%, RR 0,25) over een gemiddelde duur van 9 maanden. Het verhoogde risico begon tijdens de tweede maand op rofecoxib. Er was geen significant verschil in de mortaliteit als gevolg van cardiovasculaire gebeurtenissen tussen de twee groepen, noch was er een significant verschil in het percentage myocardinfarcten tussen de rofecoxib- en naproxenbehandelingsgroepen bij patiënten zonder hoog cardiovasculair risico. Het verschil in algemeen risico werd veroorzaakt door de patiënten met een hoger risico op een hartaanval, d.w.z. degenen die voldeden aan de criteria voor lage-dosis aspirine-profylaxe van secundaire cardiovasculaire gebeurtenissen (eerder myocardinfarct, angina, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, of coronaire bypass).
De wetenschappers van Merck interpreteerden de bevinding als een beschermend effect van naproxen, en vertelden de FDA dat het verschil in hartaanvallen “voornamelijk te wijten is aan” dit beschermende effect. Het Martin Rapport verontschuldigde het senior management door te stellen dat zij geloofden dat zij het slachtoffer waren van Pfizer’s vermeende manipulatie van testresultaten om hun product als een veiliger alternatief te promoten. Sommige commentatoren hebben opgemerkt dat naproxen drie keer zo effectief zou moeten zijn als aspirine om het hele verschil te verklaren, en sommige externe wetenschappers waarschuwden Merck dat deze claim ongeloofwaardig was voordat VIGOR werd gepubliceerd. Sindsdien is er geen bewijs gevonden voor een dergelijk groot cardioprotectief effect van naproxen, hoewel een aantal studies beschermende effecten hebben gevonden die in omvang vergelijkbaar zijn met die van aspirine.
De resultaten van de VIGOR-studie werden in februari 2001 ingediend bij de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten. In september 2001 stuurde de FDA een waarschuwingsbrief aan de CEO van Merck, waarin stond: “Uw promotiecampagne verdoezelt het feit dat in de VIGOR-studie bij patiënten met Vioxx een vier- tot vijfvoudige toename van het aantal myocardinfarcten (MI’s) werd waargenomen in vergelijking met patiënten met het vergelijkbare niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddel (NSAID), Naprosyn (naproxen).” Dit leidde in april 2002 tot de invoering van waarschuwingen op het etiket van Vioxx betreffende het verhoogde risico op cardiovasculaire voorvallen (hartaanval en beroerte).
Maand nadat de voorlopige versie van VIGOR in november 2000 in de New England Journal of Medicine was gepubliceerd, vernam de redactie van het tijdschrift dat bepaalde aan de FDA gerapporteerde gegevens niet in het NEJM-artikel waren opgenomen. Toen zij enkele jaren later een memo van Merck te zien kregen tijdens de getuigenverklaringen voor de eerste federale Vioxx-zaak, realiseerden zij zich dat deze gegevens maanden voor publicatie beschikbaar waren geweest voor de auteurs. De redacteuren schreven een hoofdartikel waarin zij de auteurs ervan beschuldigden de gegevens opzettelijk achter te houden. Zij gaven het redactioneel op 8 december 2005 vrij aan de media, voordat de auteurs de kans kregen om te reageren. NEJM-redacteur Gregory Curfman verklaarde dat de snelle publicatie te wijten was aan de op handen zijnde presentatie van zijn getuigenis, waarvan hij vreesde dat die in de media verkeerd zou worden geïnterpreteerd. Hij had eerder ontkend dat er een verband was tussen de timing van het artikel en het proces. Hoewel zijn getuigenis niet is gebruikt in het proces in december, had Curfman een getuigenis afgelegd ruim voor de publicatie van het artikel.
De redactie stelt dat “meer dan vier maanden voor de publicatie van het artikel, ten minste twee van de auteurs op de hoogte waren van kritische gegevens over een reeks ongunstige cardiovasculaire voorvallen die niet waren opgenomen in het VIGOR-artikel.” Deze aanvullende gegevens omvatten drie extra hartaanvallen, en verhoogden het relatieve risico van Vioxx van het 4,25-voudige tot het 5-voudige. Alle extra hartaanvallen traden op in de groep met een laag risico op een hartaanval (de “aspirin not indicated” groep) en de redactie merkte op dat het weglaten van deze gegevens “resulteerde in de misleidende conclusie dat er een verschil was in het risico op een myocardinfarct tussen de aspirin indicated en aspirin not indicated groepen.” Het relatieve risico op myocardinfarcten onder de patiënten met aspirine zonder indicatie nam toe van 2,25 tot 3 (hoewel het statistisch niet significant bleef). De redacteuren merkten ook een statistisch significante (2-voudige) toename op van het risico op ernstige trombo-embolische voorvallen voor deze groep, een resultaat dat Merck niet had gerapporteerd in de NEJM, hoewel het deze informatie in maart 2000, acht maanden voor publicatie, openbaar had gemaakt.
De auteurs van de studie, inclusief de niet-Merck auteurs, reageerden door te beweren dat de drie extra hartaanvallen hadden plaatsgevonden na de voorgespecificeerde afsluitdatum voor gegevensverzameling en dus terecht niet waren meegenomen. (Het gebruik van de voorgespecificeerde afsluitingsdatum betekende ook dat een extra beroerte in de naproxenpopulatie niet werd gerapporteerd). Bovendien zeiden zij dat de aanvullende gegevens de conclusies van het onderzoek kwalitatief niet veranderden en dat de resultaten van de volledige analyses aan de FDA werden bekendgemaakt en op het waarschuwingsetiket van Vioxx werden vermeld. Zij merkten verder op dat alle gegevens in de “weggelaten” tabel waren afgedrukt in de tekst van het artikel. De auteurs bleven bij hun oorspronkelijke artikel.
NEJM bleef bij zijn editorial, en merkte op dat de cutoff datum nooit in het artikel werd genoemd, noch meldden de auteurs dat de cutoff voor cardiovasculaire bijwerkingen vóór die voor gastro-intestinale bijwerkingen lag. De verschillende cutoffs verhoogden de gerapporteerde voordelen van Vioxx (minder maagklachten) ten opzichte van de risico’s (meer hartaanvallen).
Sommige wetenschappers hebben de NEJM redactie beschuldigd van het maken van ongefundeerde beschuldigingen. Anderen hebben het hoofdartikel toegejuicht. De gerenommeerde onderzoekscardioloog Eric Topol, een prominente criticus van Merck, beschuldigde Merck van “manipulatie van gegevens” en zei: “Ik denk dat nu het proces van wetenschappelijk wangedrag echt volledig is onderbouwd”. Phil Fontanarosa, hoofdredacteur van het prestigieuze Journal of the American Medical Association, verwelkomde het hoofdartikel en zei: “Dit is weer een in de lange lijst van recente voorbeelden die echte bezorgdheid hebben gewekt over het vertrouwen in door de industrie gesponsorde studies”.
Op 15 mei 2006 meldde de Wall Street Journal dat in een nachtelijke e-mail, geschreven door een externe public relations specialist en verzonden aan journal medewerkers uren voordat de uiting van bezorgdheid werd vrijgegeven, werd voorspeld dat “de berisping de aandacht zou afleiden naar Merck en de media ertoe zou aanzetten de eigen rol van de New England Journal of Medicine in het helpen van de verkoop van Vioxx te negeren.”
“Uit interne e-mails blijkt dat de uiting van bezorgdheid van de New England Journal was getimed om de aandacht af te leiden van een getuigenis waarin uitvoerend redacteur Gregory Curfman mogelijk schadelijke bekentenissen aflegde over de behandeling van de Vioxx-studie door het tijdschrift. In de verklaring, onderdeel van de Vioxx-rechtszaak, erkende Dr. Curfman dat laks redigeren de auteurs zou hebben geholpen misleidende beweringen in het artikel te doen.” The Journal verklaarde dat de “dubbelzinnige” bewoordingen van NEJM de verslaggevers ten onrechte deden geloven dat Merck gegevens over de drie extra hartaanvallen had verwijderd, in plaats van een lege tabel die geen statistische informatie bevatte; “the New England Journal says it didn’t try to have these mistakes corrected.” Uit onderzoek bleek dat Merck al jaren over informatie beschikte die wees op een verhoogd risico op hartaanvallen, en vice-president Edward Scolnick nam een groot deel van de schuld op zich voor het achterhouden van deze informatie.
De beoordelaars van de FDA waren in 1999 op de hoogte van het mogelijke cardiovasculaire risico en er werd beweerd dat Merck hun EKG-tests had gemanipuleerd een week nadat de externe beoordelingsraad hun advies had gegeven om specifiek hoge risicofactoren uit te sluiten van de proefpersonen om te voorkomen dat er een effect zou worden gevonden dat dateerde van vóór de veranderingen in hun proeven tot bijna drie maanden eerder.
De ziekte van AlzheimerEdit
In 2000 en 2001 voerde Merck verschillende studies uit naar rofecoxib, gericht op het bepalen of het medicijn het ontstaan van de ziekte van Alzheimer vertraagde. Merck heeft veel nadruk gelegd op deze studies omdat ze relatief groot zijn (bijna 3000 patiënten) en rofecoxib vergeleken met een placebo en niet met een andere pijnstiller. Deze studies vonden een verhoogd sterftecijfer onder rofecoxib-patiënten, hoewel de sterfgevallen over het algemeen niet hartgerelateerd waren. Zij vonden echter geen verhoogd cardiovasculair risico als gevolg van rofecoxib. Vóór 2004 citeerde Merck deze studies als bewijs, in tegenstelling tot VIGOR, voor de veiligheid van rofecoxib.
APPROVe-studieEdit
In 2001 begon Merck met de APPROVe-studie (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), een driejarig onderzoek met als hoofddoel het evalueren van de werkzaamheid van rofecoxib voor de profylaxe van colorectale poliepen. Celecoxib was reeds goedgekeurd voor deze indicatie, en men hoopte dit ook toe te voegen aan de indicaties voor rofecoxib. Een bijkomend doel van de studie was de cardiovasculaire veiligheid van rofecoxib verder te evalueren.
De APPROVe-studie werd vroegtijdig beëindigd toen de voorlopige gegevens van de studie een verhoogd relatief risico lieten zien van ongunstige trombotische cardiovasculaire voorvallen (waaronder hartaanval en beroerte), beginnend na 18 maanden behandeling met rofecoxib. Bij patiënten die rofecoxib gebruikten, versus placebo, was het relatieve risico van deze voorvallen 1,92 (rofecoxib 1,50 voorvallen versus placebo 0,78 voorvallen per 100 patiëntjaren). De resultaten van de eerste 18 maanden van de APPROVe-studie lieten geen verhoogd relatief risico van ongunstige cardiovasculaire voorvallen zien. Bovendien waren de algemene en cardiovasculaire sterftecijfers vergelijkbaar tussen de rofecoxib- en placebopopulaties.
Samenvattend suggereerde de APPROVe-studie dat langdurig gebruik van rofecoxib resulteerde in bijna twee keer het risico op een hartaanval of beroerte vergeleken met patiënten die een placebo kregen.
Andere studiesEdit
Pre-approval fase III klinische studies, zoals de APPROVe studie, toonden geen verhoogd relatief risico van ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen gedurende de eerste achttien maanden van gebruik van rofecoxib (Merck, 2004). Anderen hebben erop gewezen dat “studie 090”, een pre-goedkeuringsstudie, een 3-voudige toename van cardiovasculaire voorvallen liet zien in vergelijking met placebo, een 7-voudige toename in vergelijking met nabumeton (een andere ), en een 8-voudige toename van hartaanvallen en beroertes gecombineerd in vergelijking met beide controlegroepen. Hoewel dit een relatief klein onderzoek was en alleen het laatste resultaat statistisch significant was, hebben critici beweerd dat deze vroege bevinding Merck ertoe had moeten aanzetten snel grotere studies uit te voeren naar de cardiovasculaire veiligheid van rofecoxib. Merck merkt op dat het al was begonnen met VIGOR op het moment dat studie 090 werd afgerond. Hoewel VIGOR in de eerste plaats was ontworpen om nieuwe toepassingen voor rofecoxib aan te tonen, verzamelde het ook gegevens over ongunstige cardiovasculaire uitkomsten.
Er zijn ook verschillende zeer grote observationele studies die een verhoogd risico op een hartaanval door rofecoxib hebben gevonden. Een recent retrospectief onderzoek onder 113.000 oudere Canadezen suggereerde bijvoorbeeld een borderline statistisch significant verhoogd relatief risico van hartaanvallen van 1,24 bij gebruik van Vioxx, met een relatief risico van 1,73 bij gebruik van hogere doses Vioxx. (Levesque, 2005). Een ander onderzoek, waarbij gegevens van Kaiser Permanente werden gebruikt, vond een relatief risico van 1,47 voor het gebruik van een lage dosis Vioxx en van 3,58 voor het gebruik van een hoge dosis Vioxx in vergelijking met het huidige gebruik van celecoxib, hoewel het kleinere aantal niet statistisch significant was, en het relatieve risico in vergelijking met andere populaties niet statistisch significant was. (Graham, 2005).
Verder bleek uit een recentere metastudie van 114 gerandomiseerde trials met in totaal 116.000+ deelnemers, gepubliceerd in JAMA, dat Vioxx een uniek verhoogd risico op nieraandoeningen en hartritmestoornissen geeft.
Andere COX-2-remmersEdit
In 2005 publiceerde de FDA een memo waarin werd geconcludeerd dat samen met de andere goedgekeurde COX-2 selectieve NSAID’s die op dat moment beschikbaar waren (d.w.z, celecoxib en valdecoxib), rofecoxib in verband werd gebracht met een verhoogd risico op ernstige ongewenste CV-gebeurtenissen in vergelijking met placebo. Zij merkten ook op dat de beschikbare gegevens geen rangschikking van deze geneesmiddelen met betrekking tot CV-risico’s toelieten.
Alleen Celebrex (generieke naam is celecoxib) is nog te koop in de Verenigde Staten.
Reguleringsautoriteiten wereldwijd eisen nu waarschuwingen over cardiovasculaire risico’s van COX-2-remmers die nog op de markt zijn. In 2005 bijvoorbeeld eisten de regelgevende instanties in de EU de volgende wijzigingen in de productinformatie en/of verpakking van alle COX-2-remmers:
- Contra-indicaties waarin staat dat COX-2-remmers niet mogen worden gebruikt bij patiënten met een vastgestelde ischemische hartziekte en/of cerebrovasculaire ziekte (beroerte), en ook niet bij patiënten met perifeer vaatlijden
- Versterkte waarschuwingen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg om voorzichtig te zijn met het voorschrijven van COX-2-remmers aan patiënten met risicofactoren voor hartziekten, zoals hypertensie, hyperlipidemie (hoge cholesterolgehalten) diabetes en roken
- Gezien het verband tussen cardiovasculaire risico’s en blootstelling aan COX-2-remmers wordt artsen geadviseerd de laagste effectieve dosis te gebruiken voor de kortst mogelijke duur van de behandeling
Andere NSAID’sEdit
Sinds het uit de handel nemen van Vioxx is aan het licht gekomen dat er niet alleen negatieve cardiovasculaire effecten kunnen optreden bij andere COX-2-remmers, maar zelfs bij de meerderheid van de andere NSAID’s. Pas met de recente ontwikkeling van geneesmiddelen als Vioxx hebben farmaceutische bedrijven het soort goed uitgevoerde proeven uitgevoerd dat dergelijke effecten kan vaststellen en dit soort proeven is nooit uitgevoerd bij oudere “vertrouwde” NSAID’s zoals ibuprofen, diclofenac en andere. De mogelijke uitzonderingen zijn aspirine en naproxen vanwege hun anti-plaatjesaggregatie-eigenschappen.
Analyses in 2011 en 2013 door respectievelijk McGettigan en de Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators toonden aan dat het risico van ernstige CV-gebeurtenissen een dosisafhankelijk effect was van COX-2 selectieve en niet-selectieve NSAID’s, met de mogelijke uitzondering van naproxen, en hoge therapeutische doses van niet-selectieve NSAID’s (bijv. ibuprofen 2400 mg/dag, diclofenac 150 mg/dag) een vergelijkbaar CV-risico met zich meebrachten in vergelijking met een gecombineerde groep van therapeutische en supra-therapeutische doses COX-2 selectieve NSAID’s (zoals rofecoxib).
In 2014 concludeerden Patrono en Baigent, die alle momenteel beschikbare gegevens samenvatten in een overzichtsartikel in Circulation, dat met uitzondering van GI-toxiciteit, noch de werkzaamheid noch de belangrijkste cardiorenale complicaties van COX-2 selectieve NSAID’s lijken te worden beïnvloed door hun niveau van COX-2 selectiviteit. Zij concludeerden dat het CV-risico geassocieerd met NSAID’s afhankelijk was van dosis en duur.
Deze conclusie werd verder versterkt door de resultaten uit 2016 van de celecoxib PRECISION-studie, die geen verschil in CV-gebeurtenispercentages liet zien tussen het COX-2 selectieve NSAID celecoxib en de niet-selectieve NSAID’s ibuprofen en naproxen.