Oprócz zmniejszonej częstości występowania owrzodzenia żołądka, rofekoksyb nie wykazuje wpływu na czas krwawienia ani agregację płytek krwi, nawet w dawkach ponadterapeutycznych. Poza tymi cechami, rofecoksyb wykazuje podobny profil działań niepożądanych jak inne NLPZ.
Serce i naczynia krwionośneEdit
Badanie VIGOR i kontrowersje wydawniczeEdit
Badanie VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), przeprowadzone przez Bombardiera, et al, porównujące profil skuteczności i działań niepożądanych ponadterapeutycznej dawki rofecoksybu (50 mg/dobę) w porównaniu z powszechnie stosowaną dawką naproksenu (500 mg/BID), wykazało istotne 4-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ostrego zawału serca (zawału serca) u pacjentów przyjmujących rofecoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen (0,4% vs 0,1%, RR 0,25) w średnim okresie 9 miesięcy. Zwiększone ryzyko rozpoczynało się podczas drugiego miesiąca stosowania rofecoksybu. Nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych pomiędzy obiema grupami, ani istotnej różnicy w częstości występowania zawału mięśnia sercowego pomiędzy grupami leczonymi rofekoksybem i naproksenem u pacjentów bez wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Różnica w ogólnym ryzyku dotyczyła pacjentów z wyższym ryzykiem zawału serca, tj. tych spełniających kryteria profilaktyki drugorzędowych zdarzeń sercowo-naczyniowych za pomocą aspiryny w małej dawce (wcześniejszy zawał serca, dławica piersiowa, wypadek naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny lub pomostowanie tętnic wieńcowych).
Naukowcy firmy Merck zinterpretowali to odkrycie jako efekt ochronny naproksenu, informując FDA, że różnica w zawałach serca „wynika głównie z” tego efektu ochronnego. Raport Martina usprawiedliwiał kierownictwo wyższego szczebla, stwierdzając, że wierzyli oni, iż padli ofiarą rzekomej manipulacji wynikami testów przez firmę Pfizer w celu promowania swojego produktu jako bezpieczniejszej alternatywy. Niektórzy komentatorzy zauważyli, że naproksen musiałby być trzy razy bardziej skuteczny niż aspiryna, aby wyjaśnić całą różnicę, a niektórzy zewnętrzni naukowcy ostrzegali firmę Merck, że to twierdzenie jest niewiarygodne, zanim VIGOR został opublikowany. Od tego czasu nie pojawiły się żadne dowody na tak duże działanie kardioprotekcyjne naproksenu, chociaż w wielu badaniach stwierdzono działanie ochronne podobne do działania aspiryny.
Wyniki badania VIGOR zostały przedłożone Amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) w lutym 2001 roku. We wrześniu 2001 roku FDA wysłała list ostrzegawczy do dyrektora generalnego firmy Merck, w którym stwierdziła: „Twoja kampania promocyjna pomija fakt, że w badaniu VIGOR u pacjentów przyjmujących lek Vioxx zaobserwowano cztero- lub pięciokrotny wzrost liczby zawałów serca (MI) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi porównawczy niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSAID), Naprosyn (naproksen).” Doprowadziło to do wprowadzenia, w kwietniu 2002 roku, ostrzeżeń na etykietach Vioxx dotyczących zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (atak serca i udar).
Miesiące po tym, jak wstępna wersja VIGOR została opublikowana w New England Journal of Medicine w listopadzie 2000 roku, redaktorzy czasopisma dowiedzieli się, że pewne dane zgłoszone do FDA nie zostały uwzględnione w artykule NEJM. Kilka lat później, kiedy pokazano im notatkę firmy Merck podczas zeznań w pierwszym federalnym procesie dotyczącym leku Vioxx, zdali sobie sprawę, że dane te były dostępne dla autorów na miesiące przed publikacją. Redaktorzy napisali artykuł, w którym oskarżyli autorów o celowe zatajenie danych. Wydali artykuł do mediów 8 grudnia 2005 roku, zanim dali autorom szansę na odpowiedź. Redaktor NEJM Gregory Curfman wyjaśnił, że szybka publikacja była spowodowana zbliżającą się prezentacją jego zeznań, które obawiał się, że zostaną źle zinterpretowane w mediach. Wcześniej zaprzeczył jakiemukolwiek związkowi między terminem wydania artykułu a procesem sądowym. Chociaż jego zeznania nie zostały wykorzystane w grudniowym procesie, Curfman zeznawał na długo przed opublikowaniem artykułu redakcyjnego.
Edytorzy zarzucili, że „ponad cztery miesiące przed opublikowaniem artykułu, co najmniej dwóch jego autorów było świadomych krytycznych danych na temat szeregu niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, które nie zostały uwzględnione w artykule VIGOR”. Te dodatkowe dane obejmowały trzy dodatkowe ataki serca i podniosły względne ryzyko Vioxxu z 4,25-krotnego do 5-krotnego. Wszystkie dodatkowe ataki serca wystąpiły w grupie o niskim ryzyku ataku serca (grupa „bez wskazania aspiryny”) i redaktorzy zauważyli, że pominięcie „spowodowało mylny wniosek, że istniała różnica w ryzyku zawału serca pomiędzy grupami ze wskazaniem i bez wskazania aspiryny.” Względne ryzyko zawału mięśnia sercowego wśród pacjentów bez wskazań do aspiryny wzrosło z 2,25 do 3 (choć pozostało nieistotne statystycznie). Redaktorzy zauważyli również statystycznie istotny (2-krotny) wzrost ryzyka poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w tej grupie, o czym firma Merck nie poinformowała w NEJM, chociaż ujawniła tę informację publicznie w marcu 2000 roku, osiem miesięcy przed publikacją.
Autorzy badania, w tym autorzy spoza firmy Merck, odpowiedzieli twierdząc, że trzy dodatkowe ataki serca wystąpiły po wstępnie określonej dacie granicznej zbierania danych, a zatem nie zostały odpowiednio uwzględnione. (Zastosowanie wstępnie określonej daty odcięcia oznaczało również, że dodatkowy udar w populacji naproksenu nie został zgłoszony). Ponadto, powiedzieli, że dodatkowe dane nie zmieniły jakościowo żadnego z wniosków z badania, a wyniki pełnych analiz zostały ujawnione FDA i odzwierciedlone na etykiecie ostrzegawczej Vioxx. Dalej zauważyli, że wszystkie dane w „pominiętej” tabeli zostały wydrukowane w tekście artykułu. Autorzy stanęli przy oryginalnym artykule.
NEJM stanął przy swojej redakcji, zauważając, że data odcięcia nigdy nie była wspomniana w artykule, ani autorzy nie zgłosili, że odcięcie dla zdarzeń niepożądanych ze strony układu krążenia było przed tym dla zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Różne cięcia zwiększyły zgłoszone korzyści Vioxx (zmniejszone problemy żołądkowe) w stosunku do ryzyka (zwiększone ataki serca).
Niektórzy naukowcy oskarżyli kolegium redakcyjne NEJM o stawianie bezpodstawnych zarzutów. Inni pochwalili ten artykuł. Znany kardiolog badawczy Eric Topol, prominentny krytyk Merck, oskarżył Merck o „manipulację danymi” i powiedział „Myślę, że teraz proces naukowego wykroczenia jest naprawdę w pełni poparty”. Phil Fontanarosa, redaktor naczelny prestiżowego Journal of the American Medical Association, z zadowoleniem przyjął artykuł redakcyjny, mówiąc, że „jest to kolejny z długiej listy ostatnich przykładów, które wywołały prawdziwe obawy o zaufanie do badań sponsorowanych przez przemysł”.15 maja 2006 roku Wall Street Journal doniósł, że e-mail napisany późno w nocy przez zewnętrznego specjalistę ds. public relations i wysłany do pracowników Dziennika na kilka godzin przed ukazaniem się wyrażenia zaniepokojenia, przewidywał, że „nagana odwróci uwagę od firmy Merck i skłoni media do zignorowania roli New England Journal of Medicine w pomocy w sprzedaży leku Vioxx”.”
„Wewnętrzne e-maile pokazują, że wyrażenie zaniepokojenia przez New England Journal zostało zaplanowane w czasie, aby odwrócić uwagę od zeznania, w którym redaktor naczelny Gregory Curfman dokonał potencjalnie szkodliwych zeznań na temat postępowania dziennika z badaniem Vioxx. W zeznaniu, część sporu sądowego Vioxx, Dr Curfman przyznał, że niedbała edycja mogła pomóc autorom wprowadzić w błąd twierdzenia w artykule.” Dziennik stwierdził, że „niejednoznaczny” język NEJM wprowadził reporterów w błąd błędnie wierząc, że Merck usunął dane dotyczące trzech dodatkowych ataków serca, zamiast pustej tabeli, która nie zawierała żadnych informacji statystycznych; „New England Journal twierdzi, że nie próbował poprawić tych błędów”. Dochodzenia ujawniły, że Merck miał kilka lat wartych informacji sugerujących podwyższone ryzyko zdarzeń sercowych, a wiceprezes Edward Scolnick wziął na siebie dużą część winy za tłumienie tych informacji.
Przeglądający FDA byli świadomi potencjalnego ryzyka sercowo-naczyniowego w 1999 roku i twierdzono, że Merck manipulował ich testami EKG tydzień po tym, jak zewnętrzna komisja rewizyjna dostarczyła swoje konsultacje, aby specjalnie wykluczyć czynniki wysokiego ryzyka z przedmiotów prób, aby uniknąć znalezienia efektu, który poprzedzał zmiany w ich próbach prawie trzy miesiące wcześniej.
Choroba AlzheimeraEdit
W latach 2000 i 2001 firma Merck przeprowadziła kilka badań nad rofecoxibem, których celem było ustalenie, czy lek spowalnia wystąpienie choroby Alzheimera. Firma Merck położyła duży nacisk na te badania ze względu na to, że są one stosunkowo duże (prawie 3000 pacjentów) i porównywały rofecoxib raczej z placebo niż z innym lekiem przeciwbólowym. W badaniach tych stwierdzono zwiększoną częstość zgonów wśród pacjentów przyjmujących rofecoksyb, chociaż zgony te nie były na ogół związane z sercem. Nie stwierdzono jednak podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z rofecoksybem. Przed 2004 r. firma Merck cytowała te badania jako dowód, w przeciwieństwie do badania VIGOR, na bezpieczeństwo stosowania rofecoksybu.
Badanie APPROVeEdit
W 2001 r. firma Merck rozpoczęła badanie APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), trzyletnie badanie, którego głównym celem była ocena skuteczności rofecoksybu w profilaktyce polipów jelita grubego. Celekoksyb został już zatwierdzony do stosowania w tym wskazaniu i liczono na dodanie tego wskazania również do rofekoksybu. Dodatkowym celem badania była dalsza ocena bezpieczeństwa stosowania rofecoksybu w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego.
Badanie APPROVe zostało przedwcześnie zakończone, gdy wstępne dane z badania wykazały zwiększone względne ryzyko niekorzystnych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym zawału serca i udaru mózgu), rozpoczynających się po 18 miesiącach terapii rofecoksybem. U pacjentów przyjmujących rofecoksyb, w porównaniu z placebo, względne ryzyko tych zdarzeń wynosiło 1,92 (rofecoksyb 1,50 zdarzeń vs placebo 0,78 zdarzeń na 100 pacjentolat). Wyniki z pierwszych 18 miesięcy badania APPROVe nie wykazały zwiększonego względnego ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto śmiertelność ogólna i z przyczyn sercowo-naczyniowych była podobna w populacjach otrzymujących rofecoksyb i placebo.
Podsumowując, badanie APPROVe sugeruje, że długotrwałe stosowanie rofecoksybu wiązało się z prawie dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia zawału serca lub udaru mózgu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
Inne badaniaEdit
Przed zatwierdzeniem badania klinicznego III fazy, podobnie jak badanie APPROVe, nie wykazały zwiększonego względnego ryzyka niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu pierwszych osiemnastu miesięcy stosowania rofecoksybu (Merck, 2004). Inni zwrócili uwagę, że „badanie 090”, badanie przed zatwierdzeniem, wykazało 3-krotny wzrost zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo, 7-krotny wzrost w porównaniu z nabumetonem (innym ) oraz 8-krotny wzrost liczby zawałów serca i udarów mózgu łącznie w porównaniu z obiema grupami kontrolnymi. Chociaż było to stosunkowo małe badanie i tylko ostatni wynik był statystycznie istotny, krytycy zarzucają, że to wczesne odkrycie powinno skłonić firmę Merck do szybkiego przeprowadzenia większych badań nad bezpieczeństwem sercowo-naczyniowym rofecoxibu. Firma Merck zauważa, że rozpoczęła już badania VIGOR w czasie, gdy badanie 090 zostało zakończone. Chociaż badanie VIGOR miało na celu przede wszystkim wykazanie nowych zastosowań rofecoksybu, zebrano w nim również dane dotyczące niekorzystnych wyników sercowo-naczyniowych.
Kilka bardzo dużych badań obserwacyjnych również wykazało zwiększone ryzyko ataku serca związane z rofecoksybem. Na przykład, ostatnie retrospektywne badanie 113 000 Kanadyjczyków w podeszłym wieku sugeruje graniczne, statystycznie istotne zwiększone ryzyko względne zawału serca wynoszące 1,24 związane ze stosowaniem produktu Vioxx, z ryzykiem względnym wynoszącym 1,73 w przypadku stosowania większych dawek produktu Vioxx. (Levesque, 2005). Inne badanie, używając danych Kaiser Permanente, znalazło 1.47 względnego ryzyka dla małej dawki Vioxx i 3.58 dla dużej dawki Vioxx w porównaniu z obecnym użyciem celecoxibu, chociaż mniejsza liczba nie była statystycznie znacząca, a względne ryzyko w porównaniu z innymi populacjami nie było statystycznie znaczące. (Graham, 2005).
Ponadto, bardziej aktualne meta-badanie 114 randomizowanych badań z łączną liczbą 116,000+ uczestników, opublikowane w JAMA, wykazało, że Vioxx unikalnie zwiększył ryzyko chorób nerek i arytmii serca.
Inne inhibitory COX-2Edit
W 2005 roku FDA wydała notatkę, w której stwierdziła, że wraz z innymi zatwierdzonymi selektywnymi NLPZ COX-2 dostępnymi w tym czasie (tj, celekoksyb i waldekoksyb), rofekoksyb był związany ze zwiększonym ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń CV w porównaniu z placebo. Zauważyli również, że dostępne dane nie pozwalają na uszeregowanie tych leków pod względem ryzyka CV.
Tylko Celebrex (nazwa generyczna to celekoksyb) jest nadal dostępny do kupienia w Stanach Zjednoczonych.
Urzędy regulacyjne na całym świecie wymagają obecnie ostrzeżeń o ryzyku sercowo-naczyniowym w przypadku inhibitorów COX-2 nadal dostępnych na rynku. Na przykład w 2005 r. organy regulacyjne UE zażądały wprowadzenia następujących zmian w informacjach o produkcie i/lub opakowaniach wszystkich inhibitorów COX-2:
- Przeciwwskazania mówiące, że inhibitorów COX-2 nie wolno stosować u pacjentów z utrwaloną chorobą niedokrwienną serca i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową (udar), a także u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych
- Wzmocnione ostrzeżenia dla pracowników służby zdrowia o zachowaniu ostrożności podczas przepisywania inhibitorów COX-2 pacjentom z czynnikami ryzyka chorób serca, takimi jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia (duże stężenie cholesterolu), cukrzyca i palenie tytoniu
- Zważywszy na związek między ryzykiem sercowo-naczyniowym a ekspozycją na inhibitory COX-2, lekarzom zaleca się stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy czas trwania leczenia
Inne NLPZEdit
Od czasu wycofania leku Vioxx wyszło na jaw, że mogą występować negatywne skutki sercowo-naczyniowe nie tylko w przypadku innych inhibitorów COX-2, ale nawet większości innych NLPZ. To jest tylko z niedawnym rozwojem leków takich jak Vioxx, że firmy farmaceutyczne przeprowadziły rodzaj dobrze wykonanych badań, które mogłyby ustalić takie efekty, a tego rodzaju badania nigdy nie zostały przeprowadzone na starszych „zaufanych” NLPZ, takich jak ibuprofen, diklofenak i inne. Możliwymi wyjątkami mogą być aspiryna i naproksen ze względu na ich właściwości przeciwdziałające agregacji płytek.
Analizy przeprowadzone w 2011 i 2013 roku odpowiednio przez McGettigana i Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators wykazały, że ryzyko poważnych zdarzeń CV było efektem zależnym od dawki selektywnych i nieselektywnych NLPZ COX-2, z możliwym wyjątkiem naproksenu, a wysokie dawki terapeutyczne nieselektywnych NLPZ (np. ibuprofen 2400 mg/dobę, diklofenak 150 mg/dobę) niosły podobne ryzyko CV w porównaniu z połączoną grupą terapeutycznych i ponadterapeutycznych dawek selektywnych NLPZ typu COX-2 (takich jak rofecoxib).
W 2014 roku Patrono i Baigent, podsumowując wszystkie obecnie dostępne dane w artykule przeglądowym w Circulation, stwierdzili, że z wyjątkiem toksyczności żołądkowo-jelitowej, ani skuteczność, ani główne powikłania sercowo-nerkowe selektywnych NLPZ COX-2 nie wydają się być zależne od poziomu selektywności COX-2. Stwierdzili, że ryzyko CV związane z NLPZ zależy od dawki i czasu trwania.
Ten wniosek został dodatkowo wzmocniony przez wyniki badania PRECISION celecoxib z 2016 roku, które nie wykazały różnicy w częstości zdarzeń CV między selektywnym COX-2 NLPZ celecoxibem a nieselektywnymi NLPZ ibuprofenem i naproksenem.