DISKUSSION
Das Konzept der konservativen Behandlung der schweren akuten Pankreatitis hat mehrere Ursprünge. Erstens haben wir gelernt, dass eine schwere akute Pankreatitis in zwei Phasen abläuft. Die ersten 10 bis 14 Tage sind durch ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom gekennzeichnet, das durch die Freisetzung verschiedener Entzündungsmediatoren aufrechterhalten wird. 3,4 Die Produktion solcher Mediatoren in großen Mengen kann zu einem weitreichenden Organversagen führen, und eine Operation scheint in diesem Stadium der Erkrankung nicht die geeignete Maßnahme zu sein. Zweitens hat sich die Behandlung auf der Intensivstation in den letzten zehn Jahren erheblich verbessert, und Patienten mit schwerer akuter Pankreatitis sind dort am besten aufgehoben. 31 Drittens können septische Komplikationen in der zweiten Phase der Erkrankung durch den Einsatz geeigneter Antibiotika verringert und verzögert werden. 16,21,22,32 Viertens hat eine frühere Studie gezeigt, dass eine konservative Behandlung bei Patienten mit steriler Nekrose möglich ist. 24
Unsere Studie zeigt und bestätigt, dass eine konservative Behandlung der sterilen Nekrose mit frühen Antibiotika sicher und wirksam ist. Von 56 Patienten mit steriler NP, die ohne Operation behandelt wurden, starb 1 Patient an einem schweren Atemnotsyndrom. Jüngste prospektive kontrollierte Studien haben gezeigt, dass die Prävalenz von Pankreasinfektionen bei NP deutlich auf 10 bis 43 % gesenkt werden könnte, wenn Antibiotika mit nachgewiesener Wirksamkeit bei akuter Pankreatitis frühzeitig verabreicht würden. 17,19,33 Unsere Studie stützt dies, da sie eine Infektionsrate von 34 % bei NP ergab, was niedriger ist als die Prävalenzdaten von bis zu 70 % aus den 1980er Jahren, die bei Patienten beobachtet wurden, die nicht prophylaktisch mit Antibiotika behandelt wurden. 8,34,35 Die Infektion der Bauchspeicheldrüse gilt als Hauptrisikofaktor für den Tod von Patienten mit akuter Pankreatitis, 9 und die Vermeidung dieses Risikofaktors scheint einen großen Fortschritt in der Behandlung von NP darzustellen. Diese Aussage wird auch durch die Daten mehrerer aktueller randomisierter Studien gestützt, die einer Meta-Analyse unterzogen wurden und eine Verbesserung der Ergebnisse im Zusammenhang mit einer Antibiotikabehandlung zeigen. 21,22,32 Infolgedessen setzt ein Großteil der Kliniker bei der Erstbehandlung von Patienten mit prognostizierter schwerer Erkrankung eine Antibiotikaprophylaxe ein. 36 Der Ausschluss einer Infektion bei NP und damit die Vermeidung chirurgischer Maßnahmen, die bei infizierten Nekrosen immer noch zum Standard gehören, könnte die Krankenhauskosten in Zukunft erheblich senken. Daten anderer Gruppen sprechen für eine chirurgische Behandlung bei sterilen Nekrosen, insbesondere bei Patienten mit anhaltendem Multiorganversagen oder lokalen Komplikationen wie einer entzündlichen Vergrößerung der Bauchspeicheldrüse, die eine Obstruktion des Magen-Darm-Trakts oder des Hauptgallengangs verursacht. 25,26 Unsere Studie zeigt, dass 33 von 35 Patienten mit steriler Nekrose und Organversagen gut auf die intensivmedizinische Behandlung ansprachen, einschließlich mechanischer Beatmung, Katecholaminbehandlung bei Herz-Kreislauf-Versagen und Hämodialyse bei Nierenversagen. In unserer Serie starb jedoch ein Patient mit frühem Multiorganversagen, der nicht auf die Intensivbehandlung ansprach, nach einer chirurgischen Nekrosektomie wegen steriler Nekrose. Es ist davon auszugehen, dass bei erfolgreicher Antibiotikabehandlung zur Verhinderung einer Infektion eine chirurgische Nekrosektomie bei NP möglicherweise kein besseres Ziel als eine konservative Behandlung erreichen kann. Im Falle eines schnell fortschreitenden Multiorganversagens bei einer sterilen Nekrose könnten chirurgische Maßnahmen dieses Problem also nicht lösen, ebenso wenig wie eine konservative Behandlung in den seltenen Fällen einer so genannten „fulminanten Pankreatitis“.37
In unserer Studie zeigte das Schweregrad-Staging keine Unterschiede zwischen Patienten mit steriler und infizierter Nekrose. Dieser Befund lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass die Ranson- und APACHE-II-Scores in der ersten Woche des Krankheitsprozesses ermittelt wurden. Die Ranson-Kriterien werden per Definition in den ersten 48 Stunden erfasst. Der APACHE-II-Score wurde täglich berechnet, und der Höchstwert in der ersten Woche wurde für die statistische Analyse herangezogen. Eine Infektion der Bauchspeicheldrüse oder eine Pankreasnekrose wurde jedoch erst nach durchschnittlich 21 Tagen diagnostiziert. Es ist wahrscheinlich, dass dies der Grund dafür ist, dass Patienten mit infizierter Nekrose trotz des anfänglich dokumentierten gleichen Schweregrads der Erkrankung wesentlich länger im Krankenhaus blieben und mehr Organversagen nach der ersten Woche im Krankenhaus auftrat. Andere haben über ähnliche Ergebnisse berichtet, 1, einige jedoch nicht. 5
Der Grund für die unterschiedliche Prävalenz des Organversagens, insbesondere in der Untergruppe der Patienten mit steriler Nekrose, könnte auf unterschiedliche Kriterien für die Klassifizierung der Patienten und die Definition von Organversagen zurückzuführen sein. Außerdem wurden bei Patienten mit infizierter Nekrose in der kontrastverstärkten CT mehr Patienten mit ausgedehnter Nekrose als mit steriler Nekrose entdeckt. Aus unserer Studie lässt sich nicht ableiten, ob unser Ergebnis (d. h. eine ausgedehntere Nekrose bei den Patienten mit infizierter Nekrose) die Ursache für das Auftreten einer Infektion ist oder ob die Infektion die Ursache für die ausgedehnte Nekrose ist. Mehrere Autoren betrachten eine ausgedehnte Nekrose (d. h. eine Nekrose von >50 % des Pankreas) als Risikofaktor für eine Infektion. 2,23,38,39 In einer kürzlich erschienenen Arbeit wurde gezeigt, dass bei Patienten mit steriler Nekrose das Ausmaß der Nekrose mit der Häufigkeit des Organversagens korrelierte, während eine infizierte Nekrose unabhängig vom Ausmaß der Nekrose mit Organversagen assoziiert war.1 Dies unterstützt das Konzept, dass die Infektion die Hauptdeterminante für das Ergebnis ist.
Die derzeitige Sterblichkeitsrate von 10 % bei Patienten mit NP weist enge Parallelen zu der von Branum et al. auf, 40 die 50 Patienten mit NP beschrieben, die chirurgisch behandelt wurden; 12 % von ihnen starben. Ähnlich wie die Ergebnisse von Bradley und Allen, 24 fanden wir eine höhere Sterblichkeitsrate bei Patienten mit infizierter Nekrose. Bei zwei Patienten mit infizierter Nekrose, die letztlich starben, wurde die Infektion jedoch nicht rechtzeitig diagnostiziert, so dass keine Operation durchgeführt wurde. In einer Intent-to-treat-Analyse wurden diese Todesfälle zu den Patienten mit steriler Nekrose verschoben, wodurch der Unterschied in der Sterblichkeitsrate zwischen Patienten mit infizierter und steriler Nekrose unbedeutend wurde.
In dieser Serie wurden Patienten mit steriler Nekrose nach durchschnittlich 23,5 Tagen nach Hause entlassen; nur drei Patienten blieben länger als 2 Monate (siehe Tabelle 4). Keiner dieser drei Patienten wurde wegen anhaltender Schmerzen oder Pankreatitis erneut ins Krankenhaus eingewiesen. Einem kürzlich erschienenen Bericht zufolge41 könnte es möglich sein, dass die Rückkehr zur Arbeit bei diesen Patienten durch einen chirurgischen Eingriff nach 4 Wochen beschleunigt werden könnte, wenn der Patient symptomatisch bleibt.
Eine zweite wichtige Erkenntnis unserer Studie war, dass eine frühzeitige antibiotische Behandlung von NP das Bakterienspektrum der Patienten verändert, bei denen sich eine Infektion entwickelt. Es ist erwiesen, dass die Bakterienverschiebung aus dem Darm die Hauptursache für die Infektion bei NP ist. 42-45 Daher wurde das Bakterienspektrum der Infektion als primär gramnegativ und zum Teil anaerob beschrieben. Nachdem wir Antibiotika mit einer dominierenden Wirksamkeit gegen gramnegative Keime und Anaerobier (Imipenem/Cilastatin) verabreicht hatten, erwiesen sich die Bakterien bei mehr als der Hälfte unserer Patienten mit Pankreasinfektion als grampositiv. Außerdem fanden wir acht Patienten (29 %), die mit Pilzen infiziert waren. In einer Serie von 57 Patienten mit NP beschrieben Grewe et al. 46 7 (12 %) mit einer Pilzinfektion. Diese Patienten wurden im Durchschnitt mit vier verschiedenen Antibiotika über einen Zeitraum von durchschnittlich 23 Tagen behandelt. Diese Ergebnisse werfen die Frage nach der Dauer der primären Antibiotikabehandlung (14 Tage in unserer Studie) und nach der Notwendigkeit auf, gleichzeitig oder nacheinander Mittel zu verwenden, die gegen grampositive Bakterien und Pilze wirksam sind. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass diese „sekundären“ Infektionen nicht aus dem Darm stammen, sondern im Krankenhaus erworben werden und über hämatogene Wege von Venen- oder Harnkathetern, Trachealtuben usw. in die Bauchspeicheldrüse gelangen. Dieses Argument der nosokomialen Infektion wird durch den Zeitpunkt des Auftretens der Infektion in unserer Studie (später als 20 Tage) unterstützt; in früheren Studien traten etwa 40 % der Infektionen mit gramnegativen Keimen innerhalb von 2 Wochen nach der Aufnahme auf. 8,17,19,47 Die Frage nach zusätzlichen primären oder sekundären Behandlungen gegen grampositive und antimykotische Keime bei NP muss in zukünftigen klinischen Studien untersucht werden.
Die Chirurgie ist nach wie vor der Goldstandard in der Behandlung von infizierten Pankreasnekrosen,48 und die Nekrosektomie und kontinuierliche geschlossene Lavage war bei 67 % unserer Patienten mit infizierten Nekrosen erfolgreich. Allerdings war bei 22 % ein zweiter Eingriff und bei 11 % ein zusätzlicher Eingriff erforderlich, und die Komplikationsrate lag bei 44 %. Fernandez-del Castillo et al41 beschrieben kürzlich 64 Patienten, die chirurgisch behandelt wurden, und stellten fest, dass ein einziger chirurgischer Eingriff bei 69 % ausreichend war. In der vorliegenden Studie trat die Infektion des nekrotischen Gewebes im Durchschnitt 21 Tage nach Ausbruch der Krankheit auf, und die Operation wurde innerhalb von 24 Stunden nach der Diagnose durchgeführt. Mehr als 3 Wochen nach Ausbruch der Krankheit ist die Abgrenzung zwischen lebensfähigem und nekrotischem Gewebe leichter zu beurteilen als zu einem früheren Zeitpunkt des Krankheitsprozesses. Diese Vorgehensweise verringert das Blutungsrisiko und minimiert den operationsbedingten Verlust von vitalem Gewebe, der zu einer operationsbedingten endokrinen und exokrinen Pankreasinsuffizienz führt. 49 Die gleiche Strategie, die Operation so lange hinauszuzögern, bis die Abgrenzung der Pankreasnekrose weit fortgeschritten ist, wurde auch von anderen berichtet. 41
In jüngster Zeit ist erhebliches Interesse an der nicht-chirurgischen Behandlung der infizierten Nekrose durch wirklich konservative oder interventionelle Maßnahmen geweckt worden. Berichte einzelner Zentren mit bisher kleinen Patientengruppen haben gezeigt, dass sich einige Patienten selbst bei infizierter Nekrose durch nicht-chirurgische Maßnahmen erholen. 50 Es ist wichtig, zwischen einer infizierten Nekrose und einem Pankreasabszess zu unterscheiden, einem Zustand, der nachweislich auf eine interventionelle Behandlung anspricht. 51 Dennoch könnte es Patienten mit infizierter Nekrose ohne Multiorganversagen geben, die auf nicht-chirurgische Maßnahmen, einschließlich Antibiotika, ansprechen würden, und zukünftige Studien müssen diese Population definieren. Um dieses Argument zu erweitern, könnte es zumindest aus theoretischer Sicht möglich sein, dass in unserer Gruppe von Patienten, die als sterile Nekrose eingestuft wurden, einige infiziert waren und sich aufgrund eines unauffälligen klinischen Verlaufs keiner FNA unterzogen haben und gut auf eine konservative Behandlung ansprachen. In der Tat wurde ein Patient, der ursprünglich als Patient mit steriler Nekrose eingestuft wurde, 14 Tage nach der primären Entlassung mit einer infizierten Nekrose wieder in das Krankenhaus eingeliefert.
Zusammenfassend unterstützen die Daten unserer Studie das Konzept der konservativen Behandlung von steriler NP im Gegensatz zur chirurgischen Behandlung von infizierter Nekrose, ein Ansatz, der die klinische Erfolgsrate bei NP in Bezug auf die Sterblichkeitsrate in der Vergangenheit verbessern könnte.