În plus față de incidența redusă a ulcerațiilor gastrice, rofecoxibul nu prezintă niciun efect asupra timpului de sângerare sau a agregării plachetare, chiar și la doze supraterapeutice. În afară de aceste caracteristici, rofecoxib prezintă un profil de efecte adverse similar cu cel al altor AINS.
Inima și vasele de sângeEdit
Studiul VIGOR și controversa publicăriiEdit
Studiul VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), realizat de Bombardier, et al, a comparat profilurile de eficacitate și de efecte adverse ale unei doze supraterapeutice de rofecoxib (50 mg/zi) față de o doză obișnuită de naproxen (500 mg/BID), a indicat un risc semnificativ de 4 ori mai mare de infarct miocardic acut (atac de cord) la pacienții cu rofecoxib în comparație cu pacienții cu naproxen (0,4% vs. 0,1%, RR 0,25) pe o durată medie de 9 luni. Riscul crescut a început în timpul celei de-a doua luni de tratament cu rofecoxib. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește mortalitatea prin evenimente cardiovasculare între cele două grupuri și nici nu a existat vreo diferență semnificativă în ceea ce privește rata de infarct miocardic între grupurile de tratament cu rofecoxib și naproxen la pacienții fără risc cardiovascular ridicat. Diferența în ceea ce privește riscul global a fost de către pacienții cu risc crescut de infarct, adică cei care îndeplineau criteriile pentru profilaxia cu doze mici de aspirină a evenimentelor cardiovasculare secundare (infarct miocardic anterior, angină pectorală, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu sau bypass coronarian).
Specialiștii de la Merck au interpretat descoperirea ca fiind un efect protector al naproxenului, spunând FDA că diferența în ceea ce privește atacurile de cord „se datorează în primul rând” acestui efect protector. Raportul Martin a scuzat conducerea superioară afirmând că aceștia au crezut că au fost victimele presupusei manipulări de către Pfizer a rezultatelor testelor pentru a-și promova produsul ca fiind o alternativă mai sigură. Unii comentatori au remarcat că naproxenul ar trebui să fie de trei ori mai eficient decât aspirina pentru a explica întreaga diferență, iar unii oameni de știință externi au avertizat Merck că această afirmație nu este plauzibilă înainte de publicarea VIGOR. De atunci nu a apărut nicio dovadă pentru un efect cardioprotector atât de mare al naproxenului, deși o serie de studii au constatat efecte protectoare de dimensiuni similare cu cele ale aspirinei.
Rezultatele studiului VIGOR au fost prezentate Administrației pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite (FDA) în februarie 2001. În septembrie 2001, FDA a trimis o scrisoare de avertizare directorului general al Merck, în care se afirma: „Campania dumneavoastră de promovare nu ia în considerare faptul că, în studiul VIGOR, s-a observat că pacienții care au luat Vioxx au avut o creștere de patru până la cinci ori mai mare a numărului de infarcte miocardice (IM) în comparație cu pacienții care au luat medicamentul antiinflamator nesteroidian (AINS) de comparație, Naprosyn (naproxen)”. Acest lucru a dus la introducerea, în aprilie 2002, a unor avertismente pe eticheta Vioxx privind riscul crescut de evenimente cardiovasculare (infarct miocardic și accident vascular cerebral).
La câteva luni după ce versiunea preliminară a VIGOR a fost publicată în New England Journal of Medicine în noiembrie 2000, editorii revistei au aflat că anumite date raportate la FDA nu au fost incluse în articolul din NEJM. Câțiva ani mai târziu, când li s-a arătat o notă Merck în timpul depozițiilor pentru primul proces federal Vioxx, și-au dat seama că aceste date fuseseră disponibile pentru autori cu câteva luni înainte de publicare. Editorii au scris un editorial în care i-au acuzat pe autori de ascunderea deliberată a datelor. Aceștia au publicat editorialul în presă la 8 decembrie 2005, înainte de a le oferi autorilor șansa de a răspunde. Editorul NEJM, Gregory Curfman, a explicat că publicarea rapidă s-a datorat prezentării iminente a mărturiei sale, de care se temea că va fi interpretată greșit în mass-media. El negase anterior orice legătură între momentul apariției editorialului și proces. Deși mărturia sa nu a fost de fapt folosită în procesul din decembrie, Curfman a depus mărturie cu mult înainte de publicarea editorialului.
Editorii au acuzat că „cu mai mult de patru luni înainte de publicarea articolului, cel puțin doi dintre autorii acestuia erau la curent cu date critice privind o serie de evenimente cardiovasculare adverse care nu au fost incluse în articolul VIGOR”. Aceste date suplimentare au inclus trei atacuri de cord suplimentare și au crescut riscul relativ al Vioxx de la 4,25 ori la 5 ori. Toate atacurile de cord suplimentare au avut loc în grupul cu risc scăzut de atac de cord (grupul „aspirină neindicată”), iar editorii au remarcat că omisiunea „a dus la concluzia înșelătoare că a existat o diferență în ceea ce privește riscul de infarct miocardic între grupul cu aspirină indicată și cel cu aspirină neindicată”. Riscul relativ de infarct miocardic în rândul pacienților cu aspirină neindicată a crescut de la 2,25 la 3 (deși a rămas nesemnificativ din punct de vedere statistic). Editorii au remarcat, de asemenea, o creștere semnificativă din punct de vedere statistic (de 2 ori) a riscului de evenimente tromboembolice grave pentru acest grup, un rezultat pe care Merck nu l-a raportat în NEJM, deși a dezvăluit public această informație în martie 2000, cu opt luni înainte de publicare.
Autorii studiului, inclusiv autorii care nu sunt de la Merck, au răspuns susținând că cele trei atacuri de cord suplimentare au avut loc după data limită prestabilită pentru colectarea datelor și, prin urmare, nu au fost incluse în mod corespunzător. (Utilizarea datei limită prespecificate a însemnat, de asemenea, că un accident vascular cerebral suplimentar în populația cu naproxen nu a fost raportat). Mai mult decât atât, ei au spus că datele suplimentare nu au schimbat calitativ niciuna dintre concluziile studiului, iar rezultatele analizelor complete au fost dezvăluite către FDA și reflectate pe eticheta de avertizare a Vioxx. Aceștia au mai precizat că toate datele din tabelul „omis” au fost tipărite în textul articolului. Autorii și-au menținut articolul original.
NEJM și-a menținut editorialul, observând că data limită nu a fost niciodată menționată în articol și nici autorii nu au raportat că data limită pentru evenimentele adverse cardiovasculare a fost anterioară celei pentru evenimentele adverse gastrointestinale. Diferitele cutoff-uri au crescut beneficiile raportate ale Vioxx (reducerea problemelor stomacale) în raport cu riscurile (creșterea numărului de atacuri de cord).
Câțiva oameni de știință au acuzat comitetul editorial al NEJM că a făcut acuzații nefondate. Alții au aplaudat editorialul. Renumitul cardiolog cercetător Eric Topol, un critic proeminent al Merck, a acuzat Merck de „manipulare a datelor” și a declarat: „Cred că acum procesul de abatere științifică este cu adevărat susținut pe deplin”. Phil Fontanarosa, editorul executiv al prestigiosului Journal of the American Medical Association, a salutat editorialul, afirmând că „acesta este încă unul din lunga listă de exemple recente care au generat îngrijorări reale cu privire la încrederea în studiile sponsorizate de industrie”.
La 15 mai 2006, Wall Street Journal a relatat că un e-mail trimis târziu în noapte, scris de un specialist extern în relații publice și trimis angajaților Jurnalului cu câteva ore înainte de publicarea Expresiei de îngrijorare, a prezis că „reproșul va deturna atenția către Merck și va induce mass-media să ignore propriul rol al New England Journal of Medicine în sprijinirea vânzărilor Vioxx.”
„E-mailurile interne arată că exprimarea îngrijorării de către New England Journal a fost programată pentru a distrage atenția de la o depoziție în care editorul executiv Gregory Curfman a făcut mărturisiri potențial dăunătoare cu privire la modul în care revista a gestionat studiul Vioxx. În depoziție, parte a litigiului Vioxx, Dr. Curfman a recunoscut că o editare laxă ar fi putut ajuta autorii să facă afirmații înșelătoare în articol.” Jurnalul a declarat că limbajul „ambiguu” al NEJM i-a indus în eroare pe reporteri, făcându-i să creadă în mod eronat că Merck a șters datele referitoare la cele trei atacuri de cord suplimentare, mai degrabă decât un tabel gol care nu conținea nicio informație statistică; „New England Journal spune că nu a încercat să facă să fie corectate aceste greșeli”. Investigațiile au scos la iveală faptul că Merck deținea informații de mai mulți ani care sugerau un risc ridicat de evenimente cardiace, iar vicepreședintele Edward Scolnick și-a asumat o mare parte din vină pentru suprimarea acestor informații.
Revizorii FDA erau conștienți de potențialul de risc cardiovascular în 1999și s-a argumentat că Merck a manipulat testele EKG la o săptămână după ce comisia de revizuire externă a oferit consultanța lor pentru a exclude în mod specific factorii de risc ridicat de la subiecții studiului pentru a evita constatarea efectului, apoi a precedat modificările la testele lor cu aproape trei luni mai devreme.
Boala AlzheimerEdit
În 2000 și 2001, Merck a efectuat mai multe studii cu rofecoxib cu scopul de a determina dacă medicamentul a încetinit debutul bolii Alzheimer. Merck a pus mare accent pe aceste studii pe motiv că sunt relativ mari (aproape 3000 de pacienți) și au comparat rofecoxibul cu un placebo și nu cu un alt analgezic. Aceste studii au constatat o rată ridicată a mortalității în rândul pacienților cu rofecoxib, deși decesele nu au fost, în general, legate de inimă. Cu toate acestea, ele nu au constatat niciun risc cardiovascular crescut din cauza rofecoxibului. Înainte de 2004, Merck a citat aceste studii ca furnizând dovezi, contrar VIGOR, ale siguranței rofecoxibului.
Studiul APPROVeEdit
În 2001, Merck a început studiul APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), un studiu de trei ani cu scopul principal de a evalua eficacitatea rofecoxibului pentru profilaxia polipilor colorectali. Celecoxibul fusese deja aprobat pentru această indicație și se spera să se adauge și acest lucru la indicațiile pentru rofecoxib. Un obiectiv suplimentar al studiului a fost acela de a evalua în continuare siguranța cardiovasculară a rofecoxibului.
Studiul APPROVe a fost încheiat prematur atunci când datele preliminare ale studiului au arătat un risc relativ crescut de evenimente cardiovasculare trombotice adverse (inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral), începând după 18 luni de tratament cu rofecoxib. La pacienții care au luat rofecoxib, față de placebo, riscul relativ al acestor evenimente a fost de 1,92 (rofecoxib 1,50 evenimente față de placebo 0,78 evenimente la 100 de pacienți/an). Rezultatele din primele 18 luni ale studiului APPROVe nu au arătat un risc relativ crescut de evenimente cardiovasculare adverse. Mai mult, ratele de mortalitate generală și cardiovasculară au fost similare între populația cu rofecoxib și cea cu placebo.
În concluzie, studiul APPROVe a sugerat că utilizarea pe termen lung a rofecoxibului a dus la un risc de aproape două ori mai mare de a suferi un atac de cord sau un accident vascular cerebral în comparație cu pacienții care au primit un placebo.
Alte studiiEdit
Studiile clinice de fază III premergătoare aprobării, ca și studiul APPROVe, nu au arătat o creștere a riscului relativ de evenimente cardiovasculare adverse pentru primele optsprezece luni de utilizare a rofecoxibului (Merck, 2004). Alții au subliniat că „studiul 090”, un studiu de preaprobare, a arătat o creștere de 3 ori a evenimentelor cardiovasculare în comparație cu placebo, o creștere de 7 ori în comparație cu nabumetona (un alt ) și o creștere de 8 ori a atacurilor de cord și a accidentelor vasculare cerebrale combinate în comparație cu ambele grupuri de control. Deși acesta a fost un studiu relativ mic și doar ultimul rezultat a fost semnificativ din punct de vedere statistic, criticii au acuzat că această constatare timpurie ar fi trebuit să determine Merck să efectueze rapid studii mai ample privind siguranța cardiovasculară a rofecoxibului. Merck remarcă faptul că începuse deja VIGOR în momentul în care studiul 090 a fost finalizat. Deși VIGOR a fost conceput în primul rând pentru a demonstra noi utilizări pentru rofecoxib, acesta a colectat, de asemenea, date privind rezultatele cardiovasculare adverse.
Câteva studii observaționale foarte mari au constatat, de asemenea, un risc ridicat de atac de cord din cauza rofecoxibului. De exemplu, un studiu retrospectiv recent efectuat pe 113.000 de canadieni în vârstă a sugerat un risc relativ crescut, la limită, semnificativ din punct de vedere statistic, de atac de cord de 1,24 ca urmare a utilizării Vioxx, cu un risc relativ de 1,73 pentru utilizarea unei doze mai mari de Vioxx. (Levesque, 2005). Un alt studiu, folosind datele Kaiser Permanente, a constatat un risc relativ de 1,47 pentru utilizarea Vioxx în doze mici și de 3,58 pentru utilizarea Vioxx în doze mari, în comparație cu utilizarea curentă a celecoxibului, deși numărul mai mic nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic, iar riscul relativ în comparație cu alte populații nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. (Graham, 2005).
În plus, un meta-studiu mai recent de 114 studii randomizate cu un total de peste 116.000 de participanți, publicat în JAMA, a arătat că Vioxx a crescut în mod unic riscul de boală renală (rinichi) și de aritmie cardiacă.
Alți inhibitori COX-2Edit
În 2005, FDA a emis o notă în care a concluzionat că, împreună cu celelalte AINS selective COX-2 aprobate, disponibile la acel moment (de ex, celecoxib și valdecoxib), rofecoxibul a fost asociat cu un risc crescut de evenimente CV adverse grave în comparație cu placebo. Aceștia au remarcat, de asemenea, că datele disponibile nu au permis o ierarhizare a acestor medicamente în ceea ce privește riscul CV.
Doar Celebrex (denumirea generică este celecoxib) este încă disponibil pentru cumpărare în Statele Unite.
Autoritățile de reglementare din întreaga lume solicită acum avertismente privind riscul cardiovascular al inhibitorilor COX-2 aflați încă pe piață. De exemplu, în 2005, autoritățile de reglementare din UE au solicitat următoarele modificări ale informațiilor despre produs și/sau ale ambalajului tuturor inhibitorilor COX-2:
- Contraindicații care să precizeze că inhibitorii COX-2 nu trebuie utilizați la pacienții cu boală cardiacă ischemică și/sau boală cerebrovasculară (accident vascular cerebral) stabilită și, de asemenea, la pacienții cu boală arterială periferică
- Avertismente întărite pentru profesioniștii din domeniul sănătății de a fi prudenți atunci când prescriu inhibitori COX-2 pacienților cu factori de risc pentru boli cardiace, cum ar fi hipertensiune arterială, hiperlipidemie (niveluri ridicate de colesterol), diabet și fumat
- Datorită asocierii dintre riscul cardiovascular și expunerea la inhibitorii COX-2, medicii sunt sfătuiți să utilizeze cea mai mică doză eficientă pentru cea mai scurtă durată posibilă a tratamentului
Alte AINSEdit
De la retragerea Vioxx a ieșit la iveală faptul că pot exista efecte cardiovasculare negative nu numai cu alți inhibitori COX-2, ci chiar cu majoritatea celorlalte AINS. Doar odată cu dezvoltarea recentă a unor medicamente precum Vioxx, companiile farmaceutice au efectuat genul de studii bine executate care ar putea stabili astfel de efecte, iar acest tip de studii nu au fost niciodată efectuate în cazul AINS mai vechi și „de încredere”, precum ibuprofenul, diclofenacul și altele. Posibilele excepții ar putea fi aspirina și naproxenul, datorită proprietăților lor antiagregante plachetare.
Analizele efectuate în 2011 și, respectiv, 2013 de McGettigan și de Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators, au demonstrat că riscul de evenimente CV grave a fost un efect dependent de doză al AINS selective și neselective COX-2, cu posibila excepție a naproxenului, iar dozele terapeutice mari de AINS neselective (de ex. ibuprofen 2400 mg/zi, diclofenac 150 mg/zi) au prezentat un risc CV similar în comparație cu un grup combinat de doze terapeutice și supraterapeutice de AINS selective pentru COX-2 (cum ar fi rofecoxib).
În 2014, Patrono și Baigent, rezumând toate datele disponibile în prezent într-un articol de analiză publicat în Circulation, au concluzionat că, cu excepția toxicității gastrointestinale, nici eficacitatea și nici complicațiile cardiorenale majore ale AINS selective pentru COX-2 nu par să fie influențate de nivelul de selectivitate COX-2 al acestora. Aceștia au concluzionat că riscul CV asociat AINS depinde de doză și de durată.
Această concluzie a fost întărită și mai mult de rezultatele din 2016 ale studiului PRECISION cu celecoxib, care nu a arătat nicio diferență în ceea ce privește ratele evenimentelor CV între AINS selectiv COX-2 celecoxib și AINS neselectiv ibuprofen și naproxen.
.