Rofecoxib

Neben dem verminderten Auftreten von Magengeschwüren zeigt Rofecoxib keine Auswirkungen auf die Blutungszeit oder die Thrombozytenaggregation, selbst bei supra-therapeutischen Dosen. Abgesehen von diesen Merkmalen weist Rofecoxib ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie andere NSAIDs auf.

Herz und BlutgefäßeBearbeiten

VIGOR-Studie und PublikationskontroverseBearbeiten

Die VIGOR-Studie (Vioxx GI Outcomes Research), die von Bombardier, et al, verglich die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil einer supra-therapeutischen Dosis von Rofecoxib (50 mg/Tag) mit einer üblichen Dosis von Naproxen (500 mg/BID) und wies auf ein signifikant 4-fach erhöhtes Risiko eines akuten Myokardinfarkts (Herzinfarkts) bei Rofecoxib-Patienten im Vergleich zu Naproxen-Patienten hin (0,4 % vs. 0,1 %, RR 0,25), und das über eine mittlere Dauer von 9 Monaten. Das erhöhte Risiko begann im zweiten Monat der Rofecoxib-Behandlung. Es gab weder einen signifikanten Unterschied in der Sterblichkeit durch kardiovaskuläre Ereignisse zwischen den beiden Gruppen noch einen signifikanten Unterschied in der Myokardinfarktrate zwischen der Rofecoxib- und der Naproxen-Behandlungsgruppe bei Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko. Der Unterschied im Gesamtrisiko lag bei den Patienten mit höherem Herzinfarktrisiko, d. h. bei denjenigen, die die Kriterien für eine niedrig dosierte Aspirin-Prophylaxe von sekundären kardiovaskulären Ereignissen (früherer Herzinfarkt, Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder koronarer Bypass) erfüllten.

Die Wissenschaftler von Merck interpretierten das Ergebnis als schützende Wirkung von Naproxen und teilten der FDA mit, dass der Unterschied bei den Herzinfarkten „in erster Linie auf diese schützende Wirkung zurückzuführen“ sei. Der Martin-Bericht entschuldigte die Unternehmensleitung mit der Aussage, dass sie sich als Opfer der angeblichen Manipulation von Testergebnissen durch Pfizer sah, um ihr Produkt als sicherere Alternative zu bewerben. Einige Kommentatoren haben darauf hingewiesen, dass Naproxen dreimal so wirksam sein müsste wie Aspirin, um den gesamten Unterschied zu erklären, und einige externe Wissenschaftler haben Merck vor der Veröffentlichung von VIGOR gewarnt, dass diese Behauptung unplausibel sei. Seitdem gibt es keine Beweise für eine so große kardioprotektive Wirkung von Naproxen, obwohl eine Reihe von Studien eine ähnlich große schützende Wirkung wie die von Aspirin festgestellt haben.

Die Ergebnisse der VIGOR-Studie wurden im Februar 2001 bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eingereicht. Im September 2001 richtete die FDA ein Warnschreiben an den CEO von Merck, in dem es hieß: „Ihre Werbekampagne ignoriert die Tatsache, dass in der VIGOR-Studie bei Patienten, die Vioxx einnahmen, ein vier- bis fünffacher Anstieg der Herzinfarkte im Vergleich zu Patienten beobachtet wurde, die den nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) Naprosyn (Naproxen) als Vergleichspräparat einnahmen.“ Dies führte im April 2002 zur Einführung von Warnhinweisen auf dem Etikett von Vioxx bezüglich des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt und Schlaganfall).

Monate nach der Veröffentlichung der vorläufigen Version von VIGOR im New England Journal of Medicine im November 2000 erfuhren die Redakteure der Zeitschrift, dass bestimmte der FDA gemeldete Daten nicht in den NEJM-Artikel aufgenommen worden waren. Als ihnen einige Jahre später bei den Befragungen im Rahmen der ersten bundesweiten Vioxx-Studie ein Merck-Memo vorgelegt wurde, stellten sie fest, dass diese Daten den Autoren bereits Monate vor der Veröffentlichung vorlagen. Die Redakteure schrieben einen Leitartikel, in dem sie die Autoren beschuldigten, die Daten absichtlich zurückgehalten zu haben. Sie gaben den Leitartikel am 8. Dezember 2005 an die Medien weiter, bevor sie den Autoren die Möglichkeit gaben, darauf zu antworten. NEJM-Herausgeber Gregory Curfman erklärte, die schnelle Veröffentlichung sei auf die bevorstehende Präsentation seiner Aussage unter Eid zurückzuführen, von der er befürchtete, dass sie in den Medien falsch interpretiert werden könnte. Zuvor hatte er jeden Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt der Veröffentlichung des Leitartikels und dem Prozess bestritten. Obwohl seine Aussage in der Verhandlung im Dezember nicht verwendet wurde, hatte Curfman lange vor der Veröffentlichung des Leitartikels ausgesagt.

Die Redakteure beschuldigten, dass „mehr als vier Monate vor der Veröffentlichung des Artikels mindestens zwei seiner Autoren Kenntnis von kritischen Daten über eine Reihe von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen hatten, die in dem VIGOR-Artikel nicht enthalten waren.“ Zu diesen zusätzlichen Daten gehörten drei zusätzliche Herzinfarkte, die das relative Risiko von Vioxx vom 4,25-fachen auf das 5-fache erhöhten. Alle zusätzlichen Herzinfarkte ereigneten sich in der Gruppe mit geringem Herzinfarktrisiko (der „Aspirin nicht indiziert“-Gruppe), und die Redakteure stellten fest, dass die Auslassung „zu der irreführenden Schlussfolgerung führte, dass es einen Unterschied im Herzinfarktrisiko zwischen der Aspirin indizierten und der Aspirin nicht indizierten Gruppe gab.“ Das relative Risiko für Myokardinfarkte stieg bei den Patienten ohne Aspirin-Indikation von 2,25 auf 3 (obwohl es statistisch nicht signifikant blieb). Die Herausgeber stellten auch eine statistisch signifikante (2-fache) Erhöhung des Risikos für schwere thromboembolische Ereignisse für diese Gruppe fest, ein Ergebnis, das Merck im NEJM nicht berichtet hatte, obwohl es diese Information im März 2000, acht Monate vor der Veröffentlichung, öffentlich bekannt gegeben hatte.

Die Autoren der Studie, einschließlich der Nicht-Merck-Autoren, reagierten mit der Behauptung, dass die drei zusätzlichen Herzinfarkte nach dem vorgegebenen Stichtag für die Datenerfassung aufgetreten waren und daher angemessenerweise nicht berücksichtigt wurden. (Die Verwendung des vorgegebenen Stichtags bedeutete auch, dass ein zusätzlicher Schlaganfall in der Naproxen-Population nicht berichtet wurde.) Darüber hinaus erklärten sie, dass die zusätzlichen Daten die Schlussfolgerungen der Studie qualitativ nicht veränderten, und die Ergebnisse der vollständigen Analysen wurden der FDA mitgeteilt und auf dem Warnhinweis von Vioxx aufgeführt. Sie wiesen ferner darauf hin, dass alle Daten in der „ausgelassenen“ Tabelle im Text des Artikels abgedruckt waren. Die Autoren blieben bei ihrem ursprünglichen Artikel.

NEJM blieb bei seinem Leitartikel und wies darauf hin, dass der Stichtag in dem Artikel nie erwähnt wurde und die Autoren auch nicht berichteten, dass der Stichtag für kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse vor dem für gastrointestinale unerwünschte Ereignisse lag. Die unterschiedlichen Abschneidekriterien erhöhten den gemeldeten Nutzen von Vioxx (weniger Magenprobleme) im Verhältnis zu den Risiken (mehr Herzinfarkte).

Einige Wissenschaftler haben der Redaktion des NEJM vorgeworfen, unbegründete Anschuldigungen zu erheben. Andere haben dem Leitartikel Beifall gezollt. Der renommierte Forschungskardiologe Eric Topol, ein prominenter Merck-Kritiker, beschuldigte Merck der „Manipulation von Daten“ und sagte: „Ich denke, dass die Studie über wissenschaftliches Fehlverhalten jetzt wirklich vollständig belegt ist.“ Phil Fontanarosa, geschäftsführender Herausgeber des angesehenen Journal of the American Medical Association, begrüßte den Leitartikel mit den Worten: „Dies ist ein weiteres in der langen Liste der jüngsten Beispiele, die echte Bedenken hinsichtlich des Vertrauens in von der Industrie gesponserte Studien hervorgerufen haben“.

Am 15. Mai 2006 berichtete das Wall Street Journal, dass eine spätabendliche E-Mail, die von einem externen Spezialisten für Öffentlichkeitsarbeit verfasst und an Mitarbeiter des Journals wenige Stunden vor der Veröffentlichung der „Expression of Concern“ verschickt wurde, vorhersagte, dass „die Rüge die Aufmerksamkeit auf Merck lenken und die Medien dazu veranlassen würde, die eigene Rolle des New England Journal of Medicine bei der Förderung des Verkaufs von Vioxx zu ignorieren.“

„Interne E-Mails zeigen, dass der Ausdruck der Besorgnis des New England Journal zeitlich abgestimmt war, um die Aufmerksamkeit von einer eidesstattlichen Aussage abzulenken, in der der leitende Redakteur Gregory Curfman potenziell schädliche Eingeständnisse über den Umgang der Zeitschrift mit der Vioxx-Studie machte. In der eidesstattlichen Erklärung, die Teil des Vioxx-Rechtsstreits ist, räumte Dr. Curfman ein, dass eine laxe Bearbeitung den Autoren geholfen haben könnte, irreführende Behauptungen in dem Artikel aufzustellen. Das Journal erklärte, dass die „zweideutige“ Formulierung des NEJM die Reporter fälschlicherweise zu der Annahme verleitete, Merck habe die Daten zu den drei zusätzlichen Herzinfarkten gelöscht, anstatt eine leere Tabelle zu verwenden, die keine statistischen Informationen enthielt; „das New England Journal sagt, es habe nicht versucht, diese Fehler korrigieren zu lassen.“ Die Untersuchungen ergaben, dass Merck über mehrere Jahre hinweg über Informationen verfügte, die auf ein erhöhtes Risiko für kardiale Ereignisse hindeuteten, und Vizepräsident Edward Scolnick nahm einen Großteil der Schuld für die Unterdrückung dieser Informationen auf sich.

Die FDA-Prüfer waren sich des potenziellen kardiovaskulären Risikos bereits 1999 bewusst, und es wurde argumentiert, dass Merck seine EKG-Tests eine Woche nach der Anhörung durch den externen Prüfungsausschuss manipuliert hatte, um gezielt Hochrisikofaktoren bei den Versuchspersonen auszuschließen, um eine Wirkung zu vermeiden, die dann fast drei Monate vor den Änderungen an den Versuchen eintrat.

Alzheimer-KrankheitEdit

In den Jahren 2000 und 2001 führte Merck mehrere Studien mit Rofecoxib durch, um festzustellen, ob das Medikament den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit verlangsamt. Merck hat diesen Studien große Bedeutung beigemessen, weil sie relativ groß waren (fast 3000 Patienten) und Rofecoxib mit einem Placebo und nicht mit einem anderen Schmerzmittel verglichen. In diesen Studien wurde eine erhöhte Sterblichkeitsrate bei Rofecoxib-Patienten festgestellt, obwohl die Todesfälle im Allgemeinen nicht herzbedingt waren. Ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufgrund von Rofecoxib wurde jedoch nicht festgestellt. Vor 2004 führte Merck diese Studien als Beweis für die Sicherheit von Rofecoxib an, im Gegensatz zu VIGOR.

APPROVe-StudieEdit

Im Jahr 2001 begann Merck die APPROVe-Studie (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), eine dreijährige Studie mit dem primären Ziel, die Wirksamkeit von Rofecoxib zur Prophylaxe von kolorektalen Polypen zu bewerten. Celecoxib war für diese Indikation bereits zugelassen, und man hoffte, auch Rofecoxib in diese Indikation aufnehmen zu können. Ein weiteres Ziel der Studie war es, die kardiovaskuläre Sicherheit von Rofecoxib weiter zu untersuchen.

Die APPROVe-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, als die vorläufigen Daten der Studie ein erhöhtes relatives Risiko für unerwünschte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Herzinfarkt und Schlaganfall) zeigten, das nach 18 Monaten Rofecoxib-Therapie begann. Bei Patienten, die Rofecoxib einnahmen, lag das relative Risiko für diese Ereignisse im Vergleich zu Placebo bei 1,92 (Rofecoxib 1,50 Ereignisse gegenüber Placebo 0,78 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Die Ergebnisse der ersten 18 Monate der APPROVe-Studie ergaben kein erhöhtes relatives Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse. Darüber hinaus waren die Gesamt- und die kardiovaskuläre Sterblichkeitsrate in der Rofecoxib- und der Placebo-Population ähnlich.

Zusammenfassend lässt die APPROVe-Studie den Schluss zu, dass die Langzeitanwendung von Rofecoxib im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, ein fast doppelt so hohes Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall mit sich brachte.

Andere Studien

Klinische Phase-III-Studien vor der Zulassung, wie die APPROVe-Studie, zeigten kein erhöhtes relatives Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse in den ersten achtzehn Monaten der Rofecoxib-Anwendung (Merck, 2004). Andere haben darauf hingewiesen, dass die „Studie 090“, eine Studie vor der Zulassung, einen dreifachen Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu Placebo, einen siebenfachen Anstieg im Vergleich zu Nabumeton (einer anderen Substanz) und einen achtfachen Anstieg von Herzinfarkten und Schlaganfällen im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen ergab. Obwohl es sich um eine relativ kleine Studie handelte und nur das letzte Ergebnis statistisch signifikant war, haben Kritiker angeklagt, dass dieses frühe Ergebnis Merck hätte veranlassen müssen, rasch größere Studien zur kardiovaskulären Sicherheit von Rofecoxib durchzuführen. Merck weist darauf hin, dass das Unternehmen zum Zeitpunkt des Abschlusses der Studie 090 bereits mit VIGOR begonnen hatte. Obwohl VIGOR in erster Linie dazu diente, neue Verwendungsmöglichkeiten für Rofecoxib zu demonstrieren, wurden auch Daten über unerwünschte kardiovaskuläre Folgen gesammelt.

Einige sehr große Beobachtungsstudien haben ebenfalls ein erhöhtes Herzinfarktrisiko unter Rofecoxib festgestellt. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Studie mit 113.000 älteren Kanadiern ergab beispielsweise ein grenzwertig statistisch signifikant erhöhtes relatives Herzinfarktrisiko von 1,24 bei der Verwendung von Vioxx, mit einem relativen Risiko von 1,73 bei der Verwendung höherer Vioxx-Dosen. (Levesque, 2005). Eine andere Studie, die sich auf Daten von Kaiser Permanente stützt, fand ein relatives Risiko von 1,47 für die Verwendung von Vioxx in niedriger Dosierung und von 3,58 für die Verwendung von Vioxx in hoher Dosierung im Vergleich zur derzeitigen Verwendung von Celecoxib, obwohl die kleinere Zahl statistisch nicht signifikant war und das relative Risiko im Vergleich zu anderen Populationen nicht statistisch signifikant war. (Graham, 2005).

Außerdem zeigte eine neuere, in JAMA veröffentlichte Metastudie von 114 randomisierten Studien mit insgesamt mehr als 116.000 Teilnehmern, dass Vioxx das Risiko von Nierenerkrankungen und Herzrhythmusstörungen eindeutig erhöht.

Andere COX-2-Hemmer

Im Jahr 2005 veröffentlichte die FDA ein Memo, in dem sie zu dem Schluss kam, dass zusammen mit den anderen damals zugelassenen COX-2-selektiven NSAIDs (d.h., Celecoxib und Valdecoxib) ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Placebo besteht. Sie stellten außerdem fest, dass die verfügbaren Daten keine Rangfolge dieser Medikamente in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko zuließen.

Nur Celebrex (generischer Name ist Celecoxib) ist in den Vereinigten Staaten noch erhältlich.

Die Regulierungsbehörden weltweit verlangen inzwischen Warnhinweise zum kardiovaskulären Risiko von COX-2-Hemmern, die noch auf dem Markt sind. Im Jahr 2005 verlangten die EU-Regulierungsbehörden beispielsweise die folgenden Änderungen an den Produktinformationen und/oder der Verpackung aller COX-2-Hemmer:

• Kontraindikationen, die besagen, dass COX-2-Hemmer nicht bei Patienten mit nachgewiesener ischämischer Herzkrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung (Schlaganfall) sowie bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit angewendet werden dürfen
• Verstärkte Warnungen an die Angehörigen der Gesundheitsberufe, bei der Verschreibung von COX-2-Hemmern an Patienten mit Risikofaktoren für Herzkrankheiten wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie (hoher Cholesterinspiegel), Diabetes und Rauchen
• Angesichts des Zusammenhangs zwischen kardiovaskulärem Risiko und der Einnahme von COX-2-Hemmern wird den Ärzten empfohlen, die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Behandlungsdauer zu verwenden

Andere NSAIDsEdit

Seit der Rücknahme von Vioxx wurde bekannt, dass nicht nur andere COX-2-Hemmer, sondern auch die meisten anderen NSAIDs negative kardiovaskuläre Auswirkungen haben können. Erst mit der jüngsten Entwicklung von Arzneimitteln wie Vioxx haben die Arzneimittelhersteller die Art von gut durchgeführten Studien durchgeführt, mit denen solche Wirkungen nachgewiesen werden konnten, und diese Art von Studien wurden nie mit älteren „bewährten“ NSAIDs wie Ibuprofen, Diclofenac und anderen durchgeführt. Mögliche Ausnahmen sind Aspirin und Naproxen aufgrund ihrer thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften.

Analysen von McGettigan und den Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators aus den Jahren 2011 und 2013 haben gezeigt, dass das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse eine dosisabhängige Wirkung von COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs ist, mit der möglichen Ausnahme von Naproxen, und dass hohe therapeutische Dosen von nicht-selektiven NSAIDs (z. B. Ibuprofen 2400 mg/Tag, Diclofenac 150 mg/Tag) hatten ein ähnliches kardiovaskuläres Risiko wie eine kombinierte Gruppe therapeutischer und supra-therapeutischer Dosen COX-2-selektiver NSAIDs (wie Rofecoxib).

Im Jahr 2014 fassten Patrono und Baigent in einem Übersichtsartikel in der Fachzeitschrift Circulation alle derzeit verfügbaren Daten zusammen und kamen zu dem Schluss, dass mit Ausnahme der gastrointestinalen Toxizität weder die Wirksamkeit noch die wichtigsten kardiorenalen Komplikationen COX-2-selektiver NSAIDs durch den Grad ihrer COX-2-Selektivität beeinflusst zu sein scheinen. Sie kamen zu dem Schluss, dass das mit NSAIDs assoziierte kardiovaskuläre Risiko von der Dosis und der Dauer der Einnahme abhängt.

Diese Schlussfolgerung wurde durch die Ergebnisse der PRECISION-Studie mit Celecoxib aus dem Jahr 2016 weiter bekräftigt, die keinen Unterschied in den kardiovaskulären Ereignisraten zwischen dem COX-2-selektiven NSAID Celecoxib und den nicht-selektiven NSAIDs Ibuprofen und Naproxen zeigten.