Vitamin B12, även känt som kobalamin, är ett vattenlösligt vitamin som är viktigt för cellproduktionen, syntesen av desoxyribonukleinsyra (DNA) och neurologiska funktioner. Det behövs som ett coenzym för metabolismen av aminosyrorna metionin, treonin och valin samt för bildandet av tetrahydrofolat som är nödvändigt för DNA-syntesen. Vanliga tecken och symtom på B12-vitaminbrist är neurologisk dysfunktion som gånginstabilitet, parestesier, förändringar i mentalt status, hudförändringar, diarré, blekhet, svaghet, depression och trötthet.
Samma laboratoriefynd är makrocytisk, megaloblastisk anemi, neutropeni, trombocytopeni (i svårare fall) och lågt antal retikulocyter, allt i samband med låga eller lågt normala serumnivåer av vitamin B12 och förhöjda nivåer av metylmalonsyra (MMA) och homocystein.
Vitamin B12 erhålls uteslutande genom intag av animaliska produkter via kosten och absorptionen är beroende av en sur magsäcksmiljö, tillräcklig ileumyta, en normalt fungerande bukspottkörtel och intrinsisk faktor (IF). B12-vitaminbrist är oftast ett resultat av minskat absorption, inte intag, av B12-vitamin via kosten. Detta är vanligtvis sekundärt till en magsjukdom som atrofisk gastrit eller perniciös anemi, men kan bero på en mängd mindre vanliga absorptionsavvikelser.
Dietbrist är isolerat till strikta veganer eller undernäring. På grund av den omfattande hepatiska lagringen av vitamin B12 tar det vanligtvis flera år innan verklig brist utvecklas.
Klassisk vitamin B12-brist består av megaloblastisk, makrocytisk anemi med eller utan neuropsykiatriska manifestationer. Patienterna uppvisar dock ofta inte dessa klassiska symtom, utan presenterar istället en mängd mer ospecifika besvär som är förknippade med vitamin B12-brist.
På grund av de breda differentialdiagnoserna för de många kliniska manifestationerna av vitamin B12-brist baseras den diagnostiska bekräftelsen av äkta vitamin B12-brist på laboratoriebedömning av serumnivåerna av vitamin B12 samt vid behov även av serummetabolitnivåerna. När diagnosen vitamin B12-brist är bekräftad kan ytterligare serologiska tester användas vid behov för att ytterligare klargöra etiologin för bristen.
Kliniska manifestationer av vitamin B12-brist kan delas in i neuropsykiatriska, hematologiska, gastrointestinala (GI) och kutana kategorier. Det är en långsam process som tar flera år att utveckla och som uppträder i fyra steg. Steg 1 är minskade nivåer av vitamin B12 i blodet. Steg 2 är låg koncentration av vitamin B12 i cellen och metaboliska avvikelser. Steg 3 är ökade nivåer av homocystein och MMA och minskad DNA-syntes vilket resulterar i neuropsykiatriska symtom. Stadium 4 är makrocytisk anemi.
Neuropsykiatriska manifestationer beror oftast på demyelinisering av den bakre och laterala kolumnen och inkluderar symmetrisk perifer neuropati (benen större än armarna), svaghet, gånginstabilitet, irritabilitet, depression och generaliserad kognitiv nedsättning.
Hematologiska manifestationer inkluderar makrocytisk, megaloblastisk anemi, som kan orsaka blekhet, takykardi, svaghet, trötthet och hjärtklappning. Blödningsdiatesi (trombocytopeni) och opportunistiska infektioner (neutropeni) kan förekomma i allvarligare fall.
GI-manifestationer inkluderar glossitis, gulsot och ibland diarré. Kutana manifestationer inkluderar hyperpigmentering och vitiligo.
Enligt uppgifter från National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) har 3,2 % av vuxna över 50 år i Förenta staterna (USA) brist på vitamin B12. Närmare 20 % av de äldre patienterna har marginell B12-vitaminstatus. Högriskpopulationer omfattar patienter med minskad ileal absorption, minskad IF, otillräckligt intag och de som tar vissa mediciner som är kända för att bidra till B12-vitaminbrist. Prevalensen av B12-brist, särskilt perniciös anemi, är högre i Latinamerika än i resten av världen. Majoriteten av patienterna med klinisk B12-vitaminbrist har IF-relaterad malabsorption.
Exempel på minskad ileal absorption är patienter med Crohns sjukdom, ileal resektion, bakteriell överväxt, pankreasinsufficiens och sällan Diphyllobothrium latum-infektion. Minskad IF kan hittas hos patienter med atrofisk gastrit, perniciös anemi och patienter som genomgått postgastrektomi. I en nyligen genomförd metaanalys fördubblade Roux-en-Y gastric bypass-kirurgi risken för B12-vitaminbrist från 2,3 % vid baslinjen till 6,5 % 12 månader efter ingreppet.
Otillräckligt intag av B12-vitamin ses hos alkoholister, strikta veganer och äldre patienter i allmänhet. Mediciner som är kända för att bidra inkluderar protonpumpshämmare, histamin H2-receptorantagonister, metformin och otillåten lustgasanvändning. Genetiska orsaker inkluderar transkobalamin II-brist. Helicobacter pylori-infektion är den främsta orsaken till magsårssjukdom och ytlig atrofisk gastrit, vilket i sin tur leder till B12-brist. Sedan maj 2014 ingår B12-brist i konsensusutlåtandet om H. pylori-infektion som en extra gastrisk manifestation.
Patienter med folatbrist kan uppvisa anemi och makrocytos. Isolerad folatbrist ger dock vanligen inte upphov till neurologiska brister och är vanligen associerad med normal serummetylmalonsyra (MMA), till skillnad från vitamin B12-brist där serum-MMA vanligen är förhöjt.
Andra orsaker till makrocytos är bland annat myelodysplasi eller andra primära benmärgssjukdomar (särskilt med samtidig trombocytopeni och neutropeni), läkemedel (särskilt metotrexat, azathioprin, 6-merkaptoptopurin och vissa högaktiva antiretrovirala terapimediciner (HAART)), leversjukdom, alkoholmissbruk, retikulocytos och hypotyreos.
Låga serumnivåer av vitamin B12 samt förhöjda serum-MMA hjälper till att skilja äkta vitamin B12-brist från dessa andra orsaker till makrocytos. Hypersegmenterade neutrofiler kan också ses vid njursvikt och järnbrist.
Differentialen för de neuropsykiatriska manifestationerna av vitamin B12-brist är bred, på grund av de många etiologier som är relaterade till ospecifika fynd såsom förändringar i mentalt status, svaghet och trötthet. Laboratoriefynd som är förenliga med B12-brist bör leda till att B12-substitutionsbehandling inleds och att symtomen omprövas för att diktera den fortsatta utredningen.
Mer specifika neurologiska fynd som t.ex. ataxi i gång, förlust av vibrations- och lägeskänsla och parestesier, i avsaknad av serologiska bevis på B12-vitaminbrist, är inte förenligt med B12-vitaminbrist och bör föranleda ytterligare utredning för alternativa diagnoser, inklusive primära störningar i det centrala nervsystemet (CNS) och metabola störningar.
Fynd som är relaterade till anemi är tachykardi och blekhet. Neurologiska fynd inkluderar parestesier, gångstörningar, minskad vibrationskänsla och lägeskänsla relaterade till dorsalkolonnens involvering, avsaknad av fotledsreflexer och extensor plantarresponser. Vitiligo och ömhet i sköldkörteln i samband med tyreoidit kan förekomma hos patienter med perniciös anemi. Bedömning av mentalt status och depressionsscreening bör utföras på utvalda patienter med neuropsykiatriska manifestationer.
Serologisk analys är den viktigaste grunden för diagnosen av B12-vitaminbrist.
Mätning av serum vitamin B12-nivåer med eller utan serum MMA-nivåer kan bekräfta diagnosen. Serumnivåer mindre än 200 pg/ml vid två separata tillfällen eller serumnivåer mindre än 200 pg/ml med hematologiska anomalier relaterade till vitamin B12-brist är diagnostiska för vitamin B12-brist. När serumnivåerna av vitamin B12 är låga till normala (mellan 200-350 pg/ml) tyder en förhöjd serum MMA-nivå (mer än 0,4 mikromol/L) på vitamin B12-brist. En vitamin B12-nivå på mer än 350pg/mL indikerar att verklig brist är osannolik.
Homocysteinnivåer i serum är förhöjda vid både vitamin B12- och folatbrist och även om de indikerar näringsbrist anses de i allmänhet inte vara användbara för att diagnostisera isolerad vitamin B12-brist. Serumhomocysteinnivåerna kan vara falskt förhöjda vid levodopaterapi och både homocystein och MMA kan vara falskt förhöjda vid njurinsufficiens.
En perifer blodutstrykning kan underlätta diagnosen om makrocytos och/eller hypersegmenterade neutrofiler förekommer, även i frånvaro av anemi. Om allvarlig pancytopeni föreligger bör en benmärgsbiopsi övervägas för att utesluta en primär benmärgsprocess, och resultaten tolkas av en hematopatolog.
När vitamin B12-brist har bekräftats kan IF-antikroppsserumtest hjälpa till att skilja mellan perniciös anemi och andra etiologier av vitamin B12-brist. En positiv IF-antikropp tyder på underliggande klinisk sjukdom och ändrar eventuellt varaktigheten av ersättningsbehandling med B12 och bör därför alltid kontrolleras i bekräftade fall av vitamin B12-brist.
IF-antikroppar har en sensitivitet på cirka 60-70 % och en specificitet på mer än 95 % hos patienter med perniciös anemi. Parietalcellsantikroppar är mindre känsliga och specifika och används därför mer sällan. IF-antikroppstester har till stor del ersatt Schilling-testet, som historiskt sett användes för att diagnostisera perniciös anemi men som nu anses vara mer besvärligt.
Ett förhöjt serumgastrin är mycket känsligt (mer än 90 %) för perniciös anemi och kan kombineras med det mycket specifika IF-antikroppstestet för att öka sannolikheten för en korrekt diagnos.
Ingen avbildningsundersökningar är nödvändiga för diagnosen. Även hos patienter med bekräftad B12-vitaminbrist bör man dock överväga CNS-avbildning hos patienter med neuropsykiatriska brister som inte förklaras av B12-vitaminbrist för att utesluta samtidig CNS-patologi.
Homocysteinnivåerna i serum är förhöjda vid både vitamin B12- och folatbrist. Därför är förhöjda homocysteinnivåer, även om de indikerar underliggande näringsbrister, inte specifika för vitamin B12-brist och är därför mindre användbara än MMA för att diagnostisera isolerad vitamin B12-brist.
Vitamin B12-tillskott bör inledas vid diagnosen, med resten av behandlingen baserad på specifika hematologiska och/eller neuropsykiatriska avvikelser. Om läkemedel antas bidra till bristen bör de avbrytas i enlighet med vad som är tillåtet.
Vitamin B12-tillskott bör påbörjas vid intagningen. Traditionellt har en icke per os (non-PO) väg använts, bestående av 1000mcg subkutan/intramuskulär (SC/IM) dagligen i en vecka, följt av veckovis i en månad, följt av månatlig administrering på obestämd tid.
Nyare bevis har indikerat att per os (PO) administreringsvägar är acceptabla, vanligtvis bestående av 1000mcg PO dagligen på obestämd tid. Det finns sublinguala och nasala administreringsvägar, men dessa är dyrare och har inte studerats i lika stor utsträckning. Folsyreersättning inleds vanligen samtidigt med B12-brist. Folsyra, utan B12, kan förvärra neurologiska symtom på B12-brist och bör därför aldrig påbörjas på egen hand utan att ha uteslutit B12-brist. Bevisen pekar bort från rutinmässig screening av folsyrehalter eftersom de inte tycks vägleda terapin hos sjukhusvårdade patienter. Försiktighet rekommenderas dock mot empirisk folsyrabehandling med stora doser på grund av kopplingen till vissa maligniteter.
Då anemi i samband med B12-vitaminbrist inträffar under flera månader och därför ger tid för kompensation i syretillförseln, bör transfusion av packade röda blodkroppar baseras på kliniska kriterier och inte enbart på det absoluta hemoglobinvärdet.
Takykardi som tillskrivs anemi bör övervakas för att få en lösning.
Neurologiska manifestationer kan ta månader att förbättra och därför bör neurologisk undersökning inte användas för att vägleda behandlingen i slutenvården.
Detta är med det anmärkningsvärda undantaget att patienter med odiagnostiserad vitamin B12-brist maskerad av folatbrist kan uppleva en försämring av neurologiska symtom efter initiering av folattillskott i avsaknad av vitamin B12-tillförsel. Formell kognitiv testning bör övervägas hos patienter med betydande neuropsykiatriska manifestationer.
Dokumentation av normalisering av initialt förhöjt serumjärn, laktatdehydrogenas (LDH) och indirekt bilirubin överensstämmer med ett lämpligt hematologiskt svar på vitamin B12-tillskott hos patienter med anemi. Reticulocytantalet bör börja öka 3-4 dagar efter inledandet av B12-supplementering och bör nå sin topp omkring 7 dagar. MMA bör återgå till normala gränser inom 7 dagar efter behandlingsstart.
Ingen av dessa testresultat bör ändra dosen av vitamin B12-substitution, men avsaknad av förväntad upplösning av laboratorieavvikelser bör utlösa ett sökande efter en alternativ diagnos.
Vitamin B12-substitution bör fortsätta på obestämd tid såvida inte en reversibel orsak till vitamin B12-brist identifieras (t.ex. mediciner, infektion, reversibel malabsorption, kost etc.). En kost som är rik på kött, mjölk, ost och ägg rekommenderas också.
Kontrollera alltid om det föreligger B12-vitaminbrist innan ersättningsbehandling inleds vid bekräftad folatbrist. Om man inte diagnostiserar samtidig B12-vitaminbrist innan man inleder folsyrabehandling kan det leda till att neurologiska symtom som är sekundära till B12-vitaminbrist förvärras.
N/A
Ingen förändring av standardbehandlingen.
Ingen förändring av standardbehandlingen.
I fall som innefattar allvarlig anemi och/eller trombocytopeni som kräver transfusion av blodprodukter krävs noggrann övervakning av volymstatus.
Överväg ett lägre transfusionströskelvärde för de patienter som har allvarlig anemi och aktiv kranskärlssjukdom.
Metformin bör avbrytas om möjligt, eftersom det är förknippat med vitamin B12-brist. Om metformin inte kan avbrytas bör kalciumtillskott initieras eftersom detta kan minska metformins hämning av vitamin B12-absorptionen i GI-kanalen.
Ingen förändring av standardbehandlingen.
Ingen förändring av standardbehandlingen.
Ingen förändring av standardbehandlingen.
Protonpumpshämmare (PPI) bör avbrytas om möjligt eftersom de är förknippade med minskad GI-absorption av vitamin B12 i kosten.
Transfusion enligt rutinriktlinjerna vid allvarlig anemi och trombocytopeni.
Överväg IM-tillägg av vitamin B12 för ökad läkemedelsföljsamhet.
Inget
Variabelt, beroende på allvarlighetsgraden av hematologiska och neuropsykiatriska manifestationer.
För patienter med allvarlig cytopeni bör stabilisering av blodvärdena inom det icke-transfusionsfria intervallet samt dokumenterat hematologiskt och metaboliskt svar på tillskott bekräftas före utskrivning.
Neurologiska symtom kan ta månader innan de förbättras, eftersom förbättringstakten är omvänt korrelerad med omfattningen och varaktigheten av bristen. Därför bör detta inte hindra utskrivning när lämplig placering har erhållits baserat på funktionell bedömning av neuropsykiatrisk status.
Klinisk uppföljning bör inriktas på bedömning av korrigering av hematologiska avvikelser och eventuella associerade elektrolytavvikelser, följsamhet till ersättningsterapi och adekvat behandling av insatser som tar upp neuropsykiatriska funktionsbegränsningar.
För de patienter med betydande anemi bör uppföljning med primärvården ske inom 7-10 dagar för att säkerställa normalisering av serum-MMA, förbättring av hematokrit och ökning av retikulocytos. Om dessa fynd uteblir inom 7-10 dagar bör detta föranleda ytterligare utredning för alternativa diagnoser.
Primärvårdsuppföljning bör också omfatta rutinmässig screening för kolorektal malignitet, eftersom begränsad evidens tyder på ett samband mellan perniciös anemi och maligniteter i magsäcken och kolorektala organ. Hematokrit kan ta upp till 8 veckor att helt normaliseras och neurologiska symtom kan ta månader att förbättras och därför bör dessa inte diktera tiden till första uppföljningstillfället.
Ingen
För patienter som uppvisar anemi, trombocytopeni eller neutropeni bör man överväga att upprepa komplett blodstatus (CBC), retikulocytantal och MMA 7-10 dagar efter sjukhusutskrivning.
Överväg fysioterapi, arbetsterapi, socialt arbete och/eller psykiatrisk bedömning för alla patienter som presenterar neuropsykiatriska manifestationer, särskilt de som uppvisar gånginstabilitet eller kognitiv dysfunktion.
Neuropsykiatriska symtom kan ta veckor till månader att förbättras, och ibland normaliseras de inte helt. Residual funktionsnedsättning förekommer hos cirka 6 % av patienterna med neurologisk dysfunktion och det är mer sannolikt att den kvarstår om den fortfarande är närvarande efter 6 månader till 1 år.
Hematologiska avvikelser som isolerats till B12-vitaminbrist bör korrigeras tillbaka till det normala inom cirka 8 veckor. Veganer måste återigen få omfattande rådgivning om vikten av fullständig följsamhet till ersättningsbehandling och/eller berikade livsmedel. Det finns inga avgörande bevis som kopplar B12-vitaminbrist direkt till demens eller hjärt- och kärlsjukdomar.
Ingen åtgärder från Joint Commission finns för intagningar med B12-vitaminbrist.
Överväg fallprevention för patienter som uppvisar gånginstabilitet.
Om kostbaserat vitamin B12 används för behandling bör patienterna uppmuntras att äta livsmedel berikade med vitamin B12, eftersom de kristallina formuleringarna av berikat vitamin B12 absorberas bättre än naturligt vitamin B12. Särskilt vegetarianer bör informeras om vikten av berikade livsmedel.
Pruthi, RK, Tefferi, A. ”Pernicious anemia revisited”. Mayo Clin Proc. vol. 69. 1994. 144-50.
Kuzminski, AM, Del Giacco, EJ, Allen, RH, Stabler, SP, Lindenbaum, J. ”Effektiv behandling av kobalaminbrist med oralt kobalamin”. Blood. vol. 92. 1998. 1191-8.
Kaptan, K, Beyan, C, Ural, AU. ”Helicobacter pylori-är det en ny orsak till vitamin B12-brist”. Arch Intern Med. vol. 160. 2000. 1349-53.
de Jager, J, Kooy, A, Lehert, P. ”Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial”. BMJ. vol. 340. pp. c2181-2010.
Carmel, R, Green, R, Rosenblatt, DS, Watkins, D. ”Update on cobalamin, folate, and homocysteine”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003. 62-81.
Carmel, R. ”Hur jag behandlar brist på kobalamin (vitamin B12)”. Blood. vol. 112. 2008.
Allen, LH. ”Hur vanligt är brist på vitamin B-12?”. Am J Clin Nutr. vol. 89. 2009. pp. 693S-6S.
Bolaman, Z, Kadikoylu, G, Yukselen, V, Yavasoglu, I, Barutca, S, Senturk, T. ”Oral versus intramuskulär kobalaminbehandling vid megaloblastisk anemi: en prospektiv, randomiserad, öppen studie i ett enda centrum”. Clin Ther. vol. 25. 2003. pp. 3124-34.
Butler, CC, Vidal-Alaball, J, Cannings-John, R. ”Oral vitamin B12 versus intramuskulär vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials”. Fam Pract. vol. 23. 2006. 279-85.
Campuzano-Maya, G. ”Hematologiska manifestationer av Helicobacter pylori-infektion”. World J Gastroenterol. vol. 20. Sep 28. pp. 12818-38.
Araújo, DA, Noronha, MB, Cunha, NA, Abrunhosa, SF. ”Låga serumnivåer av vitamin B12 hos äldre vuxna med normal näringsstatus enligt mini nutritional assessment”. Eur J Clin Nutr. 2016 Mar 23.
Weng, TC, Chang, CH, Dong, YH, Chang, YC, Chuang, LM. ”Anaemia and related nutrient deficiencies after Roux-en-Y gastric bypass surgery: a systematic review and meta-analysis”. BMJ Open. vol. 5. 2015 Jul 16. pp. e006964
Brito, A, Mujica-Coopman, MF, López de Romaña, D, Cori, H, Allen, LH. ”Folat- och vitamin B12-status i Latinamerika och Karibien: En uppdatering”. Food Nutr Bull. vol. 36. 2015 Jun. pp. S109-18.