Abstrakt
Forskare har föreslagit att ödet för en chockinducerad vågfront vid kanten av en ”virtuell anod” (ett område som hyperpolariserats av stöten) är en nyckelfaktor som avgör framgång eller misslyckande vid defibrillering av hjärtat. I den här artikeln använder vi en enkel endimensionell datormodell för att undersöka spridningshastigheten genom ett hyperpolariserat område. Vårt mål är att testa hypotesen att snabb utbredning genom en virtuell anod kan leda till att utbredningen misslyckas vid kanten av den virtuella anoden. Beräkningarna stöder denna hypotes och tyder på att tidskonstanten för natriuminaktiveringsgrinden är en viktig parameter. Dessa resultat kan vara betydelsefulla för att förstå mekanismen för den övre gränsen för sårbarhet.
1. Introduktion
I USA dör hundratusentals människor varje år av plötslig hjärtdöd, där den stora majoriteten av dessa dödsfall orsakas av kammarflimmer. Om ditt hjärta börjar flimra överlever du bara några få minuter om du inte återupplivas med en kraftig elchock: defibrillering. Industrin för medicintekniska produkter är en mångmiljardindustri, men ändå är defibrillatorer utformade på ett empiriskt sätt. Innan vi har en fullständig förståelse för defibrillering kan vi inte konstruera defibrillatorer utifrån de första principerna.
Vetenskapsmän studerar defibrillering med hjälp av olika verktyg och ur olika perspektiv . Två utvecklingar under de senaste decennierna är särskilt viktiga. Den första var Fabiato et al:s upptäckt av den ”övre gränsen för sårbarhet” (ULV). En svag stöt kommer inte att framkalla återinträde i hjärtat. En kraftigare stöt som ges under den ”sårbara perioden” kan utlösa reentry, som ofta övergår i flimmer. Överraskande nog ger en ännu starkare stöt inte upphov till reentry. ULV definieras som den starkaste stöt som orsakar reentry och liknar ofta defibrilleringströskeln . En hypotes är att en lyckad defibrilleringsstöt inte bara måste stoppa redan existerande flimmer utan också inte får återskapa flimmer genom mekanismen för att initiera reentry med hjälp av en stöt som är svagare än ULV . Denna hypotes om den övre gränsen för sårbarhet testades och förfinades i Idekers och Chens laboratorier och har mycket experimentellt stöd .
Det andra framsteget var hypotesen om den virtuella elektroden . År 1998 introducerade Efimov et al. begreppet ”virtuell elektrodinducerad fas singularitet”. Chockinducerad hyperpolarisering deexciterar hjärtvävnad, vilket skapar en excitabel region genom vilken vågfronter kan fortplanta sig, en ”virtuell anod”. Efter chocken utlöser en elektrotonisk interaktion vid gränsen mellan depolariserad och hyperpolariserad vävnad en vågfront, ”break excitation” , som endast kan fortplanta sig i en riktning in i den nyskapade exciterbara regionen – vilket resulterar i bildandet av en fassingularitet och en reentrantkrets .
Hur förklarar hypotesen om den virtuella elektrodinducerade fassingulariteten ULV? Flera forskare har föreslagit en mekanism: en stark stöt orsakar snabb spridning genom hyperpolariserad vävnad, så att när vågfronten når kanten av den virtuella anoden har den omgivande vävnaden ännu inte återfått sin excitabilitet och vågfronten dör. En svagare chock gör att vågfronten sprider sig långsammare genom den virtuella anoden, vilket ger tillräckligt med tid för den omgivande vävnaden att återhämta sig. Cheng et al. fann att hastigheten på vågfronten efter chocken berodde på storleken på hyperpolarisationen i slutet av chocken och att återinträde skedde endast när denna hastighet var långsam. Banville et al. observerade liknande resultat i sina experiment, och Rodríguez och Trayanova förutspådde ett analogt beteende med hjälp av numeriska simuleringar av hela hjärtat.
Dessa resultat tyder på att hastigheten på den chockinducerade vågfronten är avgörande för att avgöra om reentry utvecklas. I den här artikeln använder vi en enkel endimensionell datormodell för att undersöka spridningshastigheten genom ett hyperpolariserat område. Vårt mål är att testa hypotesen att snabb utbredning genom en virtuell anod kan leda till att utbredningen misslyckas vid kanten av den virtuella anoden.
2. Metoder
Vi betraktar en endimensionell sträng av hjärtvävnad som styrs av kabelekvationen𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2,(1) där 𝑉 är transmembranpotentialen, 𝐽mem är membranströmmen, 𝐽stim är en applicerad membranstimulansström, 𝐶 är membrankapacitansen (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 och 𝑔𝑒 är de intercellulära och extracellulära konduktiviteterna (vardera 0,186 S/m) och 𝛽 är förhållandet mellan yta och volym (0,3 μm-1). I vår numeriska simulering approximerar vi derivat som finita skillnader med hjälp av en explicit metod 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) Den initiala spänningen är vilopotentialen, 𝑉rest=-84,6 mV. Strängen är 20 mm lång och är förseglad i ändarna. Rymdsteget Δ𝑥 är 0,1 mm och tidssteget Δ𝑡 är 0,005 ms.
Membranströmmen beräknas med hjälp av Beeler-Reuter-modellen , som består av fyra termer: 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1 och 𝐽𝑥1. Kaliumströmmarna 𝐽𝑥1 och 𝐽K1 är båda spänningsberoende, och 𝐽𝑥1 är också tidsberoende. 𝐽Na och 𝐽𝑠 är natrium- och kalciumströmmarna, där natriumströmmen i första hand är ansvarig för aktionspotentialens uppgång. Modellen innehåller åtta variabler: 𝑉, den intracellulära kalciumkoncentrationen , och sex jonkanalportar: 𝑚, ℎ, 𝑗 (natriumström), 𝑓, 𝑑 (kalciumström) och 𝑥1 (kaliumström).
I Beeler-Reuter-modellen orsakar en stark hyperpolarisering instabiliteter på grund av den exponentiella karaktären hos 𝐽K1 och 𝐽𝑥1. För att undvika detta problem antar vi att för 𝑉<-110 mV är strömmarna 𝐽K1 och 𝐽𝑥1 linjära funktioner av spänningen :𝐽K1=-0,07656+5,329(𝑉+0,110),𝐽𝑥1=-0.11776+6,441(𝑉+0,110),(3) där 𝐽K1 och 𝐽𝑥1 är i A/m2, 𝑉 är i volt och 𝐽𝑥1 används vid beräkningen av 𝐽𝑥1 genom att multiplicera den med grindvariabeln 𝑥1. Dessutom kan starka stimuli leda till att den blir negativ. För att åtgärda detta problem kräver vi att > 0 . Slutligen uppstår instabiliteter på grund av den snabba responsen hos jonkanalens grindar (särskilt 𝑚-grinden) vid stora polarisationer. Grindarna bör hålla sig mellan noll och ett men avviker ibland från detta intervall när deras tidskonstant faller under tidssteget Δ𝑡. För att förhindra att detta sker kräver vi att alla tidskonstanter ska vara större än eller lika med Δ𝑡 .
För att bestämma de initiala förhållandena körde vi en tillräckligt lång simulering för att se till att 𝑉, , och alla grindar nådde sina steady-state vilovärden. I alla andra simuleringar tillämpar vi ett S1-stimulans med 5 ms varaktighet på vilande vävnad som börjar vid 𝑡=0. S1-stimulansen 𝐽stim=𝐽depol depolariserar den vänstra 1 mm av vävnaden (0<<1 mm). Samtidigt hyperpolariseras nästa 9 mm (1 mm<<10 mm) med hjälp av en ström 𝐽stim=𝐽hyper, med𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) där 𝛼=9. Denna hyperpolariserade region simulerar den ”virtuella anod” som observeras under unipolär hjärtstimulering och som påträffades i Efimov et al:s experiment . Regionen 10mm<<20 mm stimuleras inte (𝐽stim=0). Stimuleringströskeln för vilande vävnad är 𝐽depol=0,0633 A/m2. För alla simuleringar förutom de som syftar till att hitta vilotröskeln fastställer vi S1 som dubbelt så hög som tröskeln, 𝐽depol=0,127 A/m2.
Den första stimulansen skapar en aktionspotential som fortplantar sig nedåt i strängen. Vi applicerar en andra stimulans på 5 ms, S2, som börjar vid tiden 𝑡2 nära slutet av S1-aktionspotentialens refraktärperiod. Återigen är regionen 0<<1 mm depolariserad och regionen 1mm<<10 mm är hyperpolariserad, med depolariseringsstimulusströmmen nio gånger så stark som hyperpolariseringsstimulusströmmen. I simuleringar som använder en högre pacinghastighet appliceras tio S1-stimuli var 400 ms, följt av S2. I en simulering är S1 enhetlig (𝐽stim=𝐽depol över hela strängen 0<<20 mm), men S2 är som tidigare beskrivet.
Förökningshastigheten 𝑢 bestäms genom att hitta tiden 𝑡max när 𝑑𝑉/𝑑𝑡 är maximal (under uppåtgående slag) för varje punkt 𝑥 och sedan beräkna𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max.(𝑥-Δ𝑥)(5) När vi hittar tidpunkterna med maximal 𝑑𝑉/𝑑𝑡 ignorerar vi de första 5 ms efter S2-stimulans slut och tar inte hänsyn till tidpunkter då potentialen är under -60 mV, eftersom en stor 𝑑𝑉/𝑑𝑡 vid dessa tillfällen vanligtvis orsakas av återhämtningen från hyperpolarisering och inte av en utbredd aktionspotential.
3. Resultat
Figur 1 visar styrka-intervallkurvan för S2-stimulansen. Efter cirka 320 ms är kurvan nästan platt och närmar sig tröskelvärdet för vilande vävnad. För tidigare tider är tröskelstimulansen högre, vilket återspeglar refraktäritet från S1-aktionspotentialen.
Strength-interval-kurva: den minsta nödvändiga S2-stimulansstyrkan som krävs för att excitera en fortplantad aktionspotential för olika S1-S2-intervall.
S2-aktionspotentialens öde visas tillsammans med styrke-intervallkurvan i figur 2, för mycket starkare stimuli. Den vertikala axeln anger stimulusstyrkan dividerad med tröskelstyrkan för vilande vävnad, och i diagrammet visas S2-styrkor upp till 50 gånger tröskelvärdet. Rött indikerar att S2-stimulansen inte utlöste någon aktionspotential. Blått indikerar att en aktionspotential fortplantade sig över hela strängen (till 𝑥=20 mm). Av särskilt intresse är den region som motsvarar starka stimuli och korta intervaller (lila), när S2-aktionspotentialen fortplantade sig till kanten av den virtuella anoden (𝑥=10 mm) och sedan dog. Om vi tar vårt kriterium för ett ”lyckat” svar på S2-stimulansen som utbredning hela vägen till strängens högra kant, finns det för många intervaller ett intervall av stimulusstyrkor som är framgångsrika, och stimuli utanför detta intervall (antingen högre eller lägre) misslyckas. Vid ett intervall på 300 ms är S2-stimulansen till exempel framgångsrik i ett intervall från cirka 8 till 20 gånger tröskelvärdet.
Beteendet som funktion av S2-stimulusstyrkan och S1-S2-intervallet. Blått indikerar att S2-aktionspotentialen fortplantade sig över hela 20 mm-strängen, lila indikerar att S2-aktionspotentialen fortplantade sig ungefär halvvägs (till kanten av det hyperpolariserade området) och sedan dog, och rött indikerar att S2-stimulansen misslyckades med att excitera en aktionspotential. Punkterna A, B, C och D motsvarar de fyra simuleringar som visas närmare i figur 3.
För att bättre förstå S2-aktionspotentialens öde plottar vi 𝑉 mot 𝑥 vid flera tidpunkter i figur 3, som motsvarar de fyra punkterna A, B, C och D i figur 2. I figur 3(a) appliceras S2-stimulansen vid 𝑡2=285 ms och har en styrka på 13 gånger tröskelvärdet. Den övre kurvan är ritad vid 𝑡=295 ms, strax efter det att S2-stimulansen upphör. Den stora depolariseringen till vänster orsakas direkt av stimulus, liksom den svagare hyperpolariseringen i intervallet 1mm<<10 mm. Vid senare tidpunkter dör depolariseringen till vänster bort utan att en aktionspotential exciteras (vävnaden var refraktär), ett beteende som motsvarar det röda området i figur 2. I figur 3(b) är stimulansen något starkare (14 gånger tröskelvärdet) och en aktionspotential exciteras (se 𝑡=325 ms), men den lyckas inte sprida sig mycket längre än 𝑥=10 mm, ett exempel på den lila regionen i figur 2. I figur 3(c) appliceras S2-stimulansen (13 gånger tröskelvärdet) något senare (𝑡2=290 ms), och aktionspotentialen fortplantar sig framgångsrikt över hela strängen, vilket motsvarar den blå regionen i figur 2. En liten ökning av stimulusstyrkan (14 gånger tröskelvärdet) vid samma tidpunkt (𝑡2=290 ms), som visas i figur 3 d, resulterar i ett misslyckande med att propagera vid kanten av den virtuella anoden.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Spänning 𝑉 som funktion av position 𝑥, vid fyra tidpunkter. (a) För en S2 på 13 gånger tröskelvärdet vid 𝑡2=285 ms exciterar stimulus inte en aktionspotential. (b) För en S2 på 14 gånger tröskelvärdet vid 𝑡2=285 ms fortplantar sig en S2-aktionspotential längs strängen fram till cirka 𝑥=10 mm, varefter den dör. (c) För en S2 på 13 gånger tröskelvärdet vid 𝑡2=290 ms fortplantar sig en S2-aktionspotential längs hela strängen. (d) För en S2 på 14 gånger tröskelvärdet vid 𝑡2=290 ms fortplantar sig en S2-aktionspotential längs strängen fram till 𝑥=10 mm och dör sedan.
Figur 3 väcker en intressant fråga: varför fortplantade S2-aktionspotentialen sig framgångsrikt till strängens ände i vissa fall, men dog vid den virtuella anodens kant i andra fall, ett beteende som motsvarar gränsen som skiljer de blå och lila områdena i figur 2? En förändring i S1-refraktäriteten spelar en roll, eftersom gränsen beror på intervallet. Även vid ett fast intervall kan dock en ökning av S2-stimulansstyrkan leda till att spridningen misslyckas. För att utforska den mekanism som ligger till grund för detta beteende undersöker vi utbredningshastigheten som en funktion av positionen.
I figur 4(a) misslyckas S2-stimulansen under tröskelvärdet med att excitera en aktionspotential, så hastigheten är noll utom nära den vänstra kanten, där spridningen av den depolarisering som orsakas av stimulansen maskerar sig som utbredning. I vart och ett av de tre andra fallen (figurerna 4(b)-4(d)) är hastigheten i det hyperpolariserade området cirka 0,21 m/s (med undantag för en inledande transient i samband med stimulus). Vågfronten saktar in nära kanten av den virtuella anoden (𝑥=10 mm) och dör sedan antingen där (figurerna 4(b) och 4(d)) eller fortplantar sig framgångsrikt genom det långsamma området och återfår därefter sin hastighet (figur 4(c)). Det finns dock ingen uppenbar skillnad i utbredningshastigheten inom den virtuella anoden mellan de två simuleringarna med ett S2-stimulans vid 𝑡2=290 ms (figurerna 4(c) och 4(d)).
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.
Eftersom de stimuli som används i figurerna 3 och 4 är så likartade är det svårt att upptäcka någon skillnad i den maximala hastigheten genom det hyperpolariserade området (alla är ungefär 0,21 till 0,22 m/s). För att klargöra förhållandet mellan stimulusstyrka och utbredningshastighet jämför vi hastigheterna för tre mycket olika S2-stimulansstyrkor (figur 5(a)). Alla tre S2-aktionspotentialer har hastigheter som är långsammare än hastigheten hos S1-aktionspotentialen, som förflyttade sig omkring 0,25 till 0,26 m/s. Faktum är att även för mycket starka stimuli (50-100 gånger vilotröskeln) stiger S2-utbredningshastigheten genom den hyperpolariserade vävnaden aldrig över 0,26 m/s. Därför är det felaktigt att säga att hyperpolarisering påskyndar utbredningen genom den virtuella anoden jämfört med hastigheten hos S1-aktionspotentialen. Graden av fördröjning i den virtuella anoden som orsakas av S1-refraktäritet minskar dock när S2-stimulansstyrkan ökar.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Utbredningshastighet och (b) ankomsttid, för ett S2-stimulans som appliceras vid 𝑡2=300 ms med en S2-styrka på 10 (grå), 20 (grön) och 30 (röd) gånger tröskelvärdet. Hastigheten och ankomsttiden för S1-aktionspotentialen (blå) visas för jämförelse.
Ett annat intressant inslag i figur 5(a) är skillnaden mellan hastigheten på S2-vågfronten inom den virtuella anoden och vid dess kant. Vid 10 gånger tröskelvärdet bromsas utbredningen avsevärt i den virtuella anoden, men den ytterligare fördröjningen vid kanten av den virtuella anoden är inte stor. Å andra sidan är spridningen i den virtuella anoden vid 20 gånger tröskelvärdet något snabbare än för det svagare S2-stimuluset, men fördröjningen vid kanten av den virtuella anoden är ganska dramatisk. För 30 gånger tröskelvärdet ökar hastigheten i den virtuella anoden ytterligare, så att den bara är något långsammare än S1-aktionspotentialen, men avmattningen vid kanten av den virtuella anoden är så påtaglig att utbredningen misslyckas. En ökning av S2-stimulansstyrkan orsakar således två konkurrerande effekter: den ökar hastigheten inom den virtuella anoden men minskar den vid kanten.
För att reda ut vilken av dessa effekter som är dominerande visar figur 5(b) ankomsttiden för aktionspotentialen som en funktion av avståndet. I den här grafen motsvarar en långsammare hastighet en brantare lutning. Det är uppenbart att den ökade hastigheten genom den virtuella anoden är den viktigare effekten, eftersom den resulterar i en kortare ankomsttid för starka stimuli. En annan faktor kan vara platsen där aktionspotentialen uppstår. För starkare S2-stötar startar aktionspotentialen vid större värden på 𝑥, vilket i huvudsak ger ett ”försprång” i sin kapplöpning genom den virtuella anoden (detta kallas ibland för ”virtuell katod”-effekten ). Ankomsttiden för S2-vågfronten vid kanten av den virtuella anoden är den avgörande faktorn och bestäms både av aktionspotentialens hastighet och ursprung. När ankomsttiden är tillräckligt fördröjd för att den omgivande vävnaden ska hinna återfå sin excitabilitet är det mer sannolikt att fortplantningen lyckas.
Om återfående av excitabilitet verkligen är nyckeln till framgångsrik fortplantning borde vi se skillnader i inaktiveringen av natriumkanalen (det huvudsakliga inflytandet på excitabiliteten) när vi varierar S2-stimulansstyrkan. I Beeler-Reuter-modellen har natriumkanalen två inaktiveringsgrindar -ℎ och 𝑗 – som har liknande egenskaper förutom att 𝑗 har en långsammare tidskonstant än ℎ. Figur 6 visar 𝑉, ℎ och 𝑗 som funktioner av positionen för olika tider. För de tre S2-stimulansstyrkor vi undersöker är hyperpolarisationen av den virtuella anoden tillräcklig för att öppna ℎ helt (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, precis i slutet av S2-chocken), och den förblir öppen tills S2-aktionspotentialen passerar förbi (𝑡=330 ms). I området utanför den virtuella anoden (10mm<<20 mm) är ℎ stängd under och omedelbart efter chocken (𝑡=305, 330 ms); vävnaden är refraktär mot S1-aktionspotentialen och S2-stimulansen har liten effekt. Först vid cirka 𝑡=355 ms börjar denna region återfå sin excitabilitet. Den dramatiska skillnaden i S2-stimulans styrka i de tre simuleringarna i figur 6 resulterar endast i små skillnader i ℎ-porten i den virtuella anoden (𝑡=305 ms). På grund av dess längre tidskonstant är dock hyperpolarisationen i den virtuella anoden inte tillräcklig för att driva den långsamma natriuminaktiveringsgrinden, 𝑗, helt öppen. Istället beror dess värde i den virtuella anoden starkt på S2-stimulansen. Således är vävnadens excitabilitet i den virtuella anoden större för starkare S2-stimuli (det finns ett större värde av 𝑗 vid 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm). För att tydligare se detta, jämför 𝑗-spåret (grön kurva) i de övre panelerna (𝑡=305 ms) för var och en av de tre kolumnerna (för S2-stimuli på 10, 20 och 30 gånger tröskelvärdet) i figur 6. Den viktigaste punkten är att värdet av 𝑗 i den virtuella anoden (t.ex. titta på 𝑥=5 mm) ökar när S2-stimulansen ökar, från 𝑗=0,3 för 10 gånger tröskelvärdet, till 𝑗=0,5 för 20 gånger tröskelvärdet, till 𝑗=0,7 för 30 gånger tröskelvärdet (se pilar i figur 6). Utbredningshastigheten är alltså snabbare för starka stimuli; vid 330 ms har aktionspotentialen för 10x stimulus nått ca 𝑥=5,8 mm, medan den för 30x stimulus redan har nått 𝑥=7,2 mm. Vid 𝑡=355 ms, när S2-vågfronten som initierades av de svaga stötarna (figurerna 6(a) och 6(b)) når kanten av den virtuella anoden, har vävnaden intill den virtuella anoden (ca 𝑥=11 mm) återfått excitabiliteten tillräckligt för att stödja utbredningen. För en kraftig stöt (figur 6(c)) anlände vågfronten före 355 ms, misslyckades vid kanten av den virtuella anoden, och i 𝑡=355 ms-ramen har vågfronten redan börjat avklinga. Plottarna för 𝑡=380 ms visar framgångsrik utbredning förbi kanten av den virtuella anoden i figurerna 6(a) och 6(b) och misslyckande i figur 6(c).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Spänningen 𝑉 (blått) och natriumkanalens inaktiveringsgrindar ℎ (rött) och 𝑗 (grönt) som funktioner av position 𝑥, för de tider som anges överst i varje bild (i ms). S2-stimulansen appliceras vid 𝑡2=300 ms och har en styrka på (a) 10, (b) 20 och (c) 30 gånger tröskelvärdet.
För att avgöra om S1-stimuleringsfrekvensen har någon påverkan på resultaten upprepar vi våra simuleringar med tio S1-stimulansstimulanser som var och en är separerade med 400 ms. Resultaten är kvalitativt sett desamma, även om styrkeintervallbeteendet i figur 2 förskjuts mot kortare intervaller med cirka 40 ms. Denna observation stämmer överens med resultaten från Bennett och Roth , som fann att styrka-intervallkurvan för en liknande situation var oförändrad med undantag för en förskjutning till kortare intervaller när S1-stimuleringsfrekvensen ökades. Vi utför också simuleringar där S1 levereras längs hela strängen samtidigt (med S2 oförändrad jämfört med den tidigare beskrivna). Återigen förändras inte de kvalitativa resultaten av att S1:s refraktära gradient elimineras, men kvantitativt sett förskjuts styrkeintervallkurvan till kortare intervaller, vilket återspeglar spridningstiden över den virtuella anoden (ca 40 ms). Detta stämmer överens med tidigare studier av virtuell elektrodinducerad reentry, där S2-reentrantkretsens läge och polaritet var nästan oberoende av S1-refraktärgradienten .
4. Diskussion
Våra simuleringar stödjer hypotesen att utbredningshastigheten genom den virtuella anoden är en nyckelfaktor för utbredningsframgången. Om hastigheten är långsam (eftersom S2-chocken inte helt återställde vävnadsexcitabiliteten) har den omgivande vävnaden som inte påverkas av chocken mer tid på sig att återfå excitabiliteten, vilket gör det möjligt att propagera från den virtuella anoden till den omgivande vävnaden. Ett starkare S2-stimulans som appliceras på refraktär vävnad leder till en större hyperpolarisering, vilket resulterar i en större återhämtning av excitabiliteten, vilket innebär en snabbare hastighet och därmed ökar sannolikheten för att propagationen misslyckas vid den virtuella anodkanten. Detta beteende stämmer överens med en tidigare förklaring till mekanismen för ”no-response”-fenomenet i hjärtvävnad , med tidigare förslag till ULV-mekanismen och med beräkningar som tyder på att ”den chockinducerade brytvågsfrontens öde när den nådde kanten av den virtuella anoden visade sig vara nyckeln till förståelsen av ULV” .
Variationerna i natriuminaktiveringsgrindarna ℎ och 𝑗 påverkar excitabiliteten, förklarar skillnaderna i hastighet i figur 4 och avgör därmed propagationens framgång eller misslyckande. I normal vilande vävnad är både ℎ och 𝑗 nästan ett (detta gäller kanske inte för vävnad där vilopotentialen har höjts av till exempel högt extracellulärt kalium ). Excitabiliteten hos den hyperpolariserade vävnaden efter en S2-chock kan alltså inte vara större än excitabiliteten hos den vilande vävnaden: excitabiliteten är störst när både ℎ och 𝑗 är ett och kan inte bli större. När S2-chocken appliceras på refraktär eller ofullständigt återställd vävnad – som ofta förekommer i det excitabla gapet i en reentrantkrets – påverkar dock hyperpolariseringens styrka hur väl stimulus kan tvinga vävnaden att återhämta sig från refraktäritet. Den viktigaste faktorn tycks vara 𝑗-porten, eftersom dess långsammare tidskonstant inte gör att den snabbt kan återfå excitabiliteten. Andra grindar – t.ex. inaktiveringsgrinden för kalciumströmmen, 𝑓 – förändras inte nämnvärt som svar på en 5 ms lång hyperpolarisering på grund av deras långsamma tidskonstant och spelar därför en mindre roll när det gäller att bestämma vävnadens svar på hyperpolarisering. Vävnadens tillstånd före S2-chocken (t.ex. under snabb pacing) spelar också en roll när det gäller att bestämma återhämtningen av excitabiliteten.
De beräkningar som presenteras här har flera begränsningar. (1) Modellen bygger på en 1-dimensionell approximation av hjärtvävnad. Vi kan inte titta på reentry, som till sin natur är en två- eller tredimensionell händelse, i dessa simuleringar, så vi kan inte direkt beräkna ULV. Dessutom saknas andra faktorer som påverkar spridningshastigheten, t.ex. krökning av vågfronten, i våra beräkningar. Genom att använda en enkel endimensionell modell kan vi dock isolera och fokusera på mekanismen för återhämtning från refraktäritet utan ytterligare förvirrande faktorer som t.ex. vågfrontens krökning. Vår modell förutsäger ULV-liknande beteende utan vågfrontkrökning, vilket tyder på att krökningen inte är en väsentlig del av ULV-mekanismen. (2) Förskjutningstillståndet är mycket enklare än fibrillering, som vi inte kan modellera med hjälp av en endimensionell kabel. Beteendet i våra simuleringar är dock kvalitativt likartat när vi använder snabba S1-stimuleringsfrekvenser och när S1 är enhetlig i hela vävnaden, vilket tyder på att våra slutsatser inte är känsliga för vävnadens preshocktillstånd. (3) Effekten av S2-stimulansen representeras av en artificiell fördelning av membranströmmen (starkt depolariserande för 0<<1 mm och svagt hyperpolariserande för 1mm<<10 mm, utan effekt för 10mm<<20 mm). Även om denna fördelning påminner om den chockfördelning som observerades av Efimov et al. är den absolut inte likvärdig med deras observation. Vårt mål är att testa om en extremt enkel, idealiserad modell för en chock kan förklara ULV-mekanismen. Även om våra resultat är suggestiva är ytterligare simuleringar med en mer realistisk modell nödvändiga innan några slutgiltiga slutsatser kan dras. Faktorer som storleken på den virtuella anoden och skärpan i gradienten mellan depolariserade, hyperpolariserade och opåverkade områden kan vara viktiga. (4) Beeler-Reuter-modellen används för att representera jonkanalens kinetik, snarare än modernare modeller (t.ex. ). I synnerhet har Beeler-Reuter-representationen av kalium- och kalciumströmmarna förbättrats i nyare modeller. Ytterligare studier måste utföras för att se om dessa resultat generaliseras till andra membranmodeller, särskilt sådana med andra natriumkanalegenskaper. Våra resultat tyder ändå på att tidskonstanten för natriumkanalens inaktiveringsgrind kan vara viktig för att avgöra hur hyperpolarisering får vågfronten att fortplanta sig genom den virtuella anoden. Faktorer som t.ex. läkemedel som påverkar denna tidskonstant kan spela en nyckelroll när det gäller att bestämma den övre gränsen för sårbarhet och därmed defibrilleringströskeln. Våra resultat tyder också på att ULV kan vara känslig för S2-chockens varaktighet, eftersom en ökning av varaktigheten skulle förlänga den tid som är tillgänglig för chocken att ta bort inaktiveringen av natriumkanalen och därmed öka excitabiliteten i den virtuella anoden, vilket innebär att det är mer sannolikt att vågfronten misslyckas vid kanten av den virtuella anoden, vilket motsvarar en lyckad defibrillering.
Acknowledgment
Denna forskning stöddes delvis av ett stipendium för forskning för grundutbildade från Office of the Provost vid Oakland University.