VIVOs patofysiologi
Prolaktin
Prolaktin är ett enkelkedjigt proteinhormon som är nära besläktat med tillväxthormon. Det utsöndras av så kallade laktotrofer i den främre hypofysen. Det syntetiseras och utsöndras också av ett stort antal andra celler i kroppen, mest framträdande är olika immunceller, hjärnan och decidua i den gravida livmodern.
Prolaktin syntetiseras som ett prohormon. Efter klyvning av signalpeptiden är längden på det mogna hormonet mellan 194 och 199 aminosyror, beroende på art. Hormonstrukturen stabiliseras av tre intramolekylära disulfidbindningar.
Fysiologiska effekter av prolaktin
Den konventionella synen på prolaktin är att dess huvudsakliga målorgan är bröstkörteln, och att stimulering av bröstkörtelns utveckling och mjölkproduktion ganska väl definierar dess funktioner. En sådan bild är sann så långt det går, men den förmedlar inte en korrekt bild av detta multifunktionella hormon.
Det är svårt att peka på en vävnad som inte uttrycker prolaktinreceptorer, och även om den främre hypofysen är den viktigaste källan till prolaktin, syntetiseras och utsöndras hormonet i många andra vävnader. Sammanlagt har flera hundra olika verkningar rapporterats för prolaktin hos olika arter. Några av dess viktigaste effekter sammanfattas här.
Mjölkkörtelutveckling, mjölkproduktion och reproduktion
På 1920-talet fann man att extrakt från hypofysen, när de injicerades i jungfruliga kaniner, framkallade mjölkproduktion. Senare forskning visade att prolaktin har två viktiga roller i mjölkproduktionen:
- Prolaktin inducerar lobuloalveolär tillväxt av bröstkörteln. Alveolerna är de cellkluster i bröstkörteln som faktiskt utsöndrar mjölk.
- Prolaktin stimulerar laktogenes eller mjölkproduktion efter förlossningen. Prolaktin, tillsammans med kortisol och insulin, verkar tillsammans för att stimulera transkriptionen av de gener som kodar för mjölkproteiner.
Prolaktins kritiska roll i laktationen har bekräftats i möss med riktade deletioner i prolaktingenen. Honmöss som är heterozygota för den borttagna prolaktingenen (och producerar ungefär hälften av den normala mängden prolaktin) uppvisar bristande laktationsförmåga efter sin första dräktighet.
Prolaktin tycks också vara viktigt i flera icke-laktationsrelaterade aspekter av reproduktionen. Hos vissa arter (gnagare, hundar, skunkar) är prolaktin nödvändigt för att upprätthålla corpora lutea (strukturer i äggstockarna som utsöndrar progesteron, ”graviditetshormonet”). Möss som är homozygota för en inaktiverad prolaktingene och därmed inte kan utsöndra prolaktin är infertila på grund av defekter i ägglossning, befruktning, preimplantationsutveckling och implantation.
Finalt verkar prolaktin ha stimulerande effekter hos vissa arter på reproduktiva eller moderliga beteenden, som t.ex. byggande av bo och hämtning av utspridda ungar.
Effekter på immunfunktionen
Prolaktinreceptorn uttrycks i stor utsträckning av immunceller, och vissa typer av lymfocyter syntetiserar och utsöndrar prolaktin. Dessa observationer tyder på att prolaktin kan fungera som en autokrin eller parakrin regulator av immunaktiviteten. Intressant nog uppvisar möss med homozygota deletioner av prolaktingenen inga signifikanta avvikelser i immunsvaret.
En betydande mängd forskning pågår för att beskriva prolaktins roll i normala och patologiska immunsvar. Det verkar som om prolaktin har en modulerande roll i flera aspekter av immunfunktionen, men är inte strikt nödvändigt för dessa reaktioner.
Kontroll av prolaktinsekretion
I motsats till vad som ses med alla andra hypofyshormoner undertrycker hypotalamus toniskt prolaktinsekretion från hypofysen. Med andra ord finns det vanligtvis en hypotalamisk ”broms” på laktotrofen, och prolaktin utsöndras först när bromsen släpps. Om hypofysens stjälk skärs av ökar prolaktinsekretionen, medan sekretionen av alla andra hypofyshormoner sjunker dramatiskt på grund av förlusten av hypotalamiska frisättande hormoner.
Dopamin fungerar som den viktigaste prolaktinhämmande faktorn eller bromsen på prolaktinsekretionen. Dopamin utsöndras i portalblodet av hypotalamiska neuroner, binder till receptorer på laktotrofer och hämmar både syntesen och utsöndringen av prolaktin. Agenter och läkemedel som stör dopaminutsöndringen eller receptorbindningen leder till ökad utsöndring av prolaktin.
Förutom tonisk hämning av dopamin regleras prolaktinsekretionen positivt av flera hormoner, bland annat sköldkörtelfrisättande hormon, gonadotropinfrisättande hormon och vasoaktiv intestinal polypeptid. Stimulering av bröstvårtorna och bröstkörteln, som sker under amning, leder till frisättning av prolaktin. Denna effekt verkar bero på en spinal reflexbåge som orsakar frisättning av prolaktinstimulerande hormoner från hypotalamus.
Estrogener ger en välstuderad positiv kontroll över prolaktinsyntesen och sekretionen. De ökande östrogenkoncentrationerna i blodet under sen graviditet verkar vara ansvariga för de förhöjda prolaktinnivåerna som är nödvändiga för att förbereda bröstkörteln för laktation i slutet av dräktigheten.
Sjukdomstillstånd
Överdriven utsöndring av prolaktin – hyperprolaktinemi – är en relativt vanlig sjukdom hos människor. Detta tillstånd har många orsaker, bland annat prolaktinutsöndrande tumörer och behandling med vissa läkemedel.
Sedvanliga manifestationer av hyperprolaktinemi hos kvinnor är amenorré (avsaknad av menstrala cykler) och galaktorré (överdriven eller spontan utsöndring av mjölk). Män med hyperprolaktinemi uppvisar vanligtvis hypogonadism, med minskad sexlust, minskad spermieproduktion och impotens. Sådana män uppvisar också ofta bröstförstoring (gynekomasti), men producerar mycket sällan mjölk.