Tsetseflugor (Glossina) som smittbärare av afrikansk trypanosomiasis hos människor: A Review

Abstract

Human African Trypanosomiasis (HAT) som överförs av tsetseflugan fortsätter att vara ett folkhälsoproblem, trots mer än ett sekel av forskning. Det finns två typer av sjukdomen, den kroniska gambiense- och den akuta rhodesiense-HAT. Flugans förekomst och utbredning har påverkats av förändringar i markanvändningsmönster och klimat. Sjukdomsöverföringen fortsätter dock fortfarande. Här går vi igenom vissa aspekter av HAT:s ekoepidemiologi i samband med förändrade infektionsmönster och upprätthållande av överföringscykeln samt nya alternativ för sjukdoms- och vektorkontroll.

1. Introduktion

Afrikansk trypanosomiasis är en av många olika försummade tropiska sjukdomar. Tsetseflugan, Glossina sp. är den viktigaste vektorn för trypanosomer, de parasiter som orsakar trypanosomiasis. Sjukdomen drabbar både människor och boskap. Hos människor är sjukdomen känd som sömnsjuka eller Human African Trypanosomiasis (HAT), medan den hos boskap kallas nagana eller African Animal Trypanosomiasis (AAT). AAT är utbredd i de flesta av de 38 länder i Afrika söder om Sahara som anses vara endemiska för tsetseflugor och sjukdomen och anses vara en viktig faktor som begränsar jordbruksproduktionen . Å andra sidan förekommer HAT som en mycket fokal sjukdom . Både sjukdomen och dess vektor har varit föremål för ett intensivt vetenskapligt intresse sedan David Bruce först beskrev sambandet mellan tsetseflugor och HAT . Trots detta fortsätter trypanosomos att vara ett hinder för boskapsbaserade försörjningsmöjligheter på landsbygden och en potentiellt dödlig sjukdom hos människor.

2. Epidemiologi för sömnsjuka

Det finns två distinkta former av sömnsjuka, med skillnader i etiologi, epidemiologi, klinisk manifestation och behandlingsregimer. Den kroniska antroponotiska formen som orsakas av Trypanosoma brucei gambiense (gHAT) förekommer i 24 länder i Väst- och Centralafrika och står för cirka 98 procent av de rapporterade fallen (WHO Technical Report 2012). Demokratiska republiken Kongo (DRC) fortsätter att rapportera det högsta antalet gHAT-fall och bidrar med upp till 84 % av de endemiska fall som rapporterades 2012 . Den akuta zoonotiska formen av sjukdomen som orsakas av T. b. rhodesiense kallas rhodesiense-HAT (rHAT) och förekommer i 13 länder i östra och södra Afrika. Mindre än 2 % av de rapporterade HAT-fallen beror på T. b. rhodesiense . Uganda är det enda land som har både rHAT och gHAT, men de två sjukdomarnas incidensområden är rumsligt åtskilda och ingen konvergens mellan de två sjukdomsområdena har ännu observerats.

2.1. Sjukdomens överföringscykel

Transfercykeln för gambiense-HAT (gHAT) anses oftast vara människa-flyg-människa. Man tror att i närvaro av vektorn är den långa varaktigheten av gHAT-infektion hos människor tillräcklig för att upprätthålla överföringscykeln. Detta utgör grunden för den traditionella screen-and-treat-strategin för bekämpning av gHAT. En möjlig djurreservoar har föreslagits i epidemiologin för gHAT, men dess bidrag till sjukdomsöverföringen är fortfarande oklart. Undersökningar som genomförts i gHAT-områden visar att det inte finns några eller mycket få T. b. gambiense-infektioner hos boskap eller vilda djur . Dessutom har det varit möjligt att lokalt eliminera överföringen av T. b. gambiense enbart genom behandling av den mänskliga reservoaren, utan att använda sig av riktade interventioner mot djur . Det kan dock inte helt uteslutas att djur är inblandade i denna cykel. Det har föreslagits att en hållbar kontroll av AAT är en oumbärlig strategi för att uppnå eliminering av gHAT i Väst- och Centralafrika.

Däremot är överföringen av rHAT beroende av förekomsten av reservoarer av ryggradsdjur som består av både tamdjur och vilda djur, och cykeln är typiskt sett djur-tsetse-djur-människa. Under epidemier när antalet smittade personer är relativt stort kan dock överföringscykeln följa rutten människa-tsetse-människa . I östra och södra Afrika finns det många vilda djurarter som lever i naturskyddsområden som bidrar till att upprätthålla sjukdomsreservoaren. Detta leder till att en del av de personer som smittas gör det i eller i närheten av viltparker eller reservat . Under perioden 1990-2007 dokumenterades 49 icke endemiska fall, huvudsakligen turister som förmodligen utsattes för tsetsebett i viltparker i Kenya, Malawi, Tanzania, Uganda, Zambia och Zimbabwe (granskad av ). Även om vilda djur är de viktigaste reservoarerna i dessa viltparker visar undersökningar på låga infektionsfrekvenser och låga parasiteringsnivåer med människoinfektiva trypanosomer . I en nyligen genomförd studie i Zambias Luangwa-dal fann man t.ex. en ynka förekomst av T. b. rhodesiense-infektioner på 0,5 % () hos de undersökta vilda djuren . Boskap i områden med låg endemicitet uppvisar en motsvarande låg prevalens av T. b. rhodesiense, men detta kan vara tillräckligt för att orsaka ett uppblossande av sjukdomen. Uppkomsten av HAT i norra Uganda har kopplats till införandet av smittade nötkreatur från endemiska områden i södra Uganda inom ramen för ett program för utplacering och belyser den viktiga roll som veterinärpolitiken spelar när det gäller att mildra effekterna av zoonotiska sjukdomar.

2.2. Trender i antalet rapporterade fall

Förekomsten av sömnsjuka har minskat under åren, från cirka 26 000 rapporterade fall år 2000 till mindre än 8 000 rapporterade fall år 2012. Antalet fall av gHAT och rHAT som rapporterats till WHO under denna period har minskat med 75,9 % respektive 87,9 %. Minskningen kan tillskrivas förbättrad upptäckt och behandling av fall samt förbättrad vektorhantering . Trots den minskade förekomsten uppskattas det att upp till 70 miljoner människor fördelade över 1,5 miljoner km2 fortfarande löper risk att drabbas av sjukdomen.

2.3. Effekten av förändringar i markanvändning och klimat på sjukdomsrisk och förekomst

Stigande befolkningsnivåer i många delar av Afrika söder om Sahara har orsakat ett ökat marktryck, vilket har lett till att fler människor har hamnat i marginella områden som är infekterade av tsetse. Denna invandring har lett till ett av två resultat: (I) eliminering av tsetsebiotoper, vilket innebär att tsetseflugorna försvinner och att sjukdomen uppenbarligen elimineras, eller ii) ökad kontakt mellan människor och flugor, vilket leder till ökad risk för att drabbas av trypanosomiasis. Simuleringsmodeller har visat att befolkningstillväxten kommer att leda till en minskning av savann- och skogstsetsierna, med möjlig utrotning i östra och södra Afrika . I dessa regioner har tsetsepopulationerna varit begränsade till särskilda livsmiljöer, med en hög förekomst i och runt viltvårdsområden, t.ex. viltparker och reservat. Sådana naturskyddsområden erbjuder lämpliga förhållanden för tsetsiernas överlevnad och fungerar som fortplantningsplatser. Om människor i allt högre grad tränger in i skyddade områden kommer det att innebära en ökad sjukdomsrisk, åtminstone under den första perioden av bosättning.

Överföring av vektorburna sjukdomar, inklusive trypanosomiasis, påverkas av miljön, och alla förändringar i miljön kan påverka sjukdomen, och därmed påverka hälsan och ekonomin. I traditionella HAT-områden är de miljömässiga och biologiska förhållandena idealiska för samexistens och interaktion mellan vektor, värd och parasiter, vilket gör att sjukdomsöverföring kan äga rum. Faktorer som påverkar viloplatserna för vuxna tsetseflugor, t.ex. långsiktiga förändringar i nederbörd och temperatur, kan ha en betydande inverkan på epidemiologin och överföringen av trypanosomiasis . I både Burkina Faso och Mali har minskad nederbörd och ökad människotäthet varit inblandade i minskningen av de tidigare dokumenterade gränserna för tsetseflugornas livsmiljöer . Vidare har fragmentering av tsetsehabitatet viktiga effekter på flugpopulationens dynamik och har visat sig minska den synliga tätheten av tsetse.

Landskapets egenskaper och boskapens och människans rörlighet är alla viktiga prediktorer för förekomsten av HAT eftersom de påverkar flugornas närvaro, täthet och spridning. Sociala, kulturella och ekonomiska faktorer påverkar också utfallet när det gäller sjukdomsförekomst. En jämförande analys av socioekonomiska och kulturella bestämningsfaktorer för HAT i fyra angränsande områden på gränsen mellan Kenya och Uganda visade att kunskap om tsetse och dess kontroll, kultur, jordbruksmetoder samt demografiska och socioekonomiska variabler förklarade förekomsten av HAT bättre än landskapets egenskaper. Dessa sociokulturella metoder kan också användas för att förklara fenomenet med patienter som drabbas av sömnsjuka och som söker sig till hälsovårdscentraler i städerna, särskilt i de områden som drabbats av gHAT i Centralafrika. Tsetsearter i gruppen Palpalis, av vilka underarten G. fuscipes beräknas stå för cirka 90 % av alla fall av HAT, lever i tämligen välbevarade flodmiljöer . Flugorna i denna grupp kan anpassa sig till och lätt kolonisera livsmiljöer i närheten av städer, inklusive förortsområden som omger städerna, till exempel Kinshasa, Libreville, Bonon och Bangui . Dessa områden har betecknats som ”landsbygdsområden med stadsmanifestation”, där infektionen vanligtvis inte inträffar inom stadens gränser, men där människor smittas under sina utflykter till stadens tsetse-infekterade periferi.

3. Tsetseflugor som smittbärare av människoinfektiva trypanosomer

Tsetseflugor kan delas in i tre huvudsakliga undergrupper beroende på vilken miljö de lever i: alltså flodlevande (palpalis), savannlevande (morsitans) eller skogslevande tsetseflugor (fusca). Alla tsetsearter kan överföra människoinfektiva trypanosomer. De viktigaste arterna som är inblandade i överföringen av HAT är dock tsetsearter av palpalisgruppen, närmare bestämt G. palpalis spp och G. fuscipes spp. Sleeping sickness förekommer i geografiskt avgränsade zoner som kallas ”foci” . Sådana områden är ofta angripna av sympatriska arter, varvid en art är den dominerande . Flugor tar upp blodomloppsparasiter från sina värdar: boskap, vilda djur och människor. Vektorkapacitet beskriver den medfödda förmågan hos en viss flugart att förvärva, mogna och överföra trypanosomer. Olika tsetsearter som lever i samma livsmiljö har ofta varierande vektorkapacitet för människoinfektiva trypanosomer . Därför är det viktigt att fastställa infektionsprevalensen hos sympatiska tsetsearter för att identifiera vilka arter som är viktiga för sjukdomsöverföringen. Sådana uppgifter kan sedan användas som underlag för beslut om kontrollåtgärder. Uppgifter om infektionsprevalens hjälper dessutom forskarna att bättre förstå överföringsdynamiken och upptäcka rums- och tidsmässiga trender, vilket i båda fallen har viktiga konsekvenser för sjukdomsbekämpningen . I naturen är dock prevalensen av människoinfektiva trypanosomer i tsetseflugor, som påvisas med parasitologiska metoder (dissektion och mikroskopi), ofta mycket låg, även i aktiva områden . Den klassiska dissektions- och mikroskopitekniken är visserligen arbetsintensiv, men kan vara det enda tillgängliga verktyget för att fastställa infektionsfrekvensen på fältet. Med hjälp av dissektion indikeras T. brucei-infektioner genom förekomst av trypanosomer i spottkörtlarna. Detta förfarande har dock nackdelar eftersom det kräver skickliga tekniker och har en låg diagnostisk känslighet. I många fall varierar dissektionsresultaten inte mycket i epidemiska eller endemiska situationer och är ofta mindre än 1 %, trots att det finns bevis för aktiva infektioner hos djur eller människor . PCR-tekniken används ofta för att påvisa parasit-DNA i sjukdomsvektorer . Förekomsten av parasit-DNA tyder dock inte på att det finns en mogen, överförbar infektion och är därför inte en direkt riskindikator . PCR ger ofta en missvisande överskattning av fluginfektionen jämfört med dissektionsresultaten. Detta beror på att PCR upptäcker trypanosom-DNA och inte skiljer mellan en aktiv överförbar infektion i flugan och ett nyligen infekterat foder. Detta gör det därför nödvändigt att utveckla och använda nya metoder för att korrelera prevalens med sjukdomsrisk.

4. Nya alternativ för sjukdoms- och vektorkontroll

Trots avsevärda investeringar för kontroll och/eller utrotning förblir tsetse- och trypanosomiasis fortfarande ett stort folkhälsoproblem. Kontrollen av sömnsjuka är beroende av två viktiga aspekter: sjukdomskontroll och vektorkontroll. Nya och pågående förbättringar av dessa två aspekter bidrar till att uppnå WHO:s mål att utrota sjukdomen.

4.1. Integrering av diagnostik och behandling av HAT i de nationella systemen för primärvård

Det faktum att sömnsjukan har återkommit i länder som Sudan, Angola och Demokratiska republiken Kongo har tillskrivits politiska och civila oroligheter som har resulterat i massmigration av befolkningar till risksituationer och i att traditionella statliga stöd- och sjukdomsbekämpningssystem har brutits samman. I många av dessa länder är sjukdomsövervakning och sjukdomsbekämpning i hög grad beroende av utländskt bistånd, inklusive icke-statliga biståndsorgan . Om det utländska biståndet minskar eller upphör kan det påverka kontrollverksamheten och leda till att sjukdomen blossar upp. I Demokratiska republiken Kongo uppstod en dramatisk ökning av antalet fall (upp till 25 000 fall per år) när det belgiska bilaterala biståndet för att finansiera sjukdomsövervakning och behandlingsverksamhet upphörde 1990. Trenden vändes när det bilaterala biståndet återupptogs 1998, och därefter fortsatte omfattande screeningverksamhet och behandlingsprogram. För att minska beroendet av utländskt bistånd för bekämpning av HAT uppmuntras och stöds de endemiska länderna att själva ta ansvar för bekämpningsprocessen. I detta syfte har ansträngningar gjorts för att integrera sjukdomsdiagnostik och behandlingsverksamhet vid statliga primärvårdscentraler.

4.2. Förbättrade diagnostiska verktyg

Väsentliga framsteg har också gjorts när det gäller utveckling och rutinmässig tillämpning av förbättrade diagnostiska verktyg i endemiska länder. Dessa omfattar nya och/eller förbättrade tekniker, t.ex. sådana som innefattar användning av fluorescensmikroskopi med lysdioder, Loop-Mediated Isothermal Amplification (LAMP)-teknik och enskilda Rapid Diagnostic Tests (RDT) som för närvarande utvärderas för att kunna användas rutinmässigt som point-of-care-test . Dessutom håller nya algoritmer på att utvecklas för att förkorta behandlingstiden för gHAT, vilket effektivt minskar risken för vidareöverföring. En annan utveckling mot förbättrad bekämpning av HAT har varit sammanställningen av kartor över sjukdomsutbredningen för HAT, där man utnyttjar sjukdomens fokala karaktär för att sammanställa omfattande kartor över HAT-utbredningen på bynivå som ett viktigt verktyg för bekämpning av sjukdomen, forskning och påverkansarbete . HAT-atlasen är ett värdefullt bidrag till ett välgrundat beslutsfattande för planering och övervakning av bekämpningsverksamhet och bedömning av epidemiologiska trender samt forskningsverksamhet.

4.3. Strategier för vektorhantering ingår som en nyckelkomponent i bekämpningen av gHAT

Det har länge varit allmänt accepterat att tsetsekontrollen spelar en central roll i bekämpningen av den zoonotiska rHAT . Epidemiologer är dock nu överens om att vektorkontroll också krävs för att hantera gHAT. Genomförandet av strategier för vektorkontroll tillsammans med medicinska insatser (screening och behandling) i flera gHAT-områden, däribland Mandoul (Tchad), nordvästra Uganda och Boffa (Guinea), har lett till en betydande minskning av antalet nya fall. Nödvändigheten av vektorkontroll stöds också av den kroniska karaktären hos gHAT-infektioner, där ett fall rapporterats uppträda så länge som 29 år efter den första infektionen . I närvaro av vektorn kan en sådan asymtomatisk bärare ha en viktig potentiell roll i överföringen av sjukdomen. Det har gjorts avsevärda framsteg i sökandet efter effektiva och kostnadseffektiva kontrollverktyg mot de flodlevande tsetseinsekter som är inblandade i överföringen av gHAT . Detta sökande har kulminerat i utvecklingen av så kallade ”tiny targets” . Dessa insekticidbehandlade mål är mycket mindre (25 cm × 50 cm) än de traditionella 1 × 1 m-målen. Trots sin storlek har de små måltavlorna visat sig vara ganska effektiva för bekämpning av flodtseppar, särskilt G. fuscipes spp. och G. palpalis spp. Dessutom kostar de mycket mindre på grund av sin mindre storlek (vilket minskar kostnaderna för impregnering och material). På grund av sin låga vikt kan de dessutom lätt användas till fots eller med hjälp av cyklar och motorcyklar . Dessutom har små måltavlor monterade på piroger som rör sig längs en flod visat sig vara effektiva när det gäller att minska tsetse-tätheten . Utvecklingen av sådana nya kontrollverktyg, liksom standardiseringen av befintliga modeller, kommer att leda till identifiering av kostnadseffektiva anordningar för tsetsehantering.

4.4. Antagande av konceptet ”One Health” i kontrollen av HAT

I ökande grad främjas integrerade strategier som använder sig av tvärvetenskapliga studier och åtgärder för att ta itu med kontrollen av både HAT och AAT samtidigt. Detta tillvägagångssätt för bekämpning av skadedjur av veterinär betydelse som överför zoonotiska smittämnen är ett exempel på ”One Health”-konceptet, där en enda teknik för vektorkontroll minskar risken för överföring av två sjukdomar. WHO rekommenderar särskilt att övervakning och bekämpning av rHAT bör samordnas med veterinärtjänster inom ramen för ”One Health”-metoden. I dag har denna strategi tillämpats i stor utsträckning i både gHAT- och rHAT-områden för att minska tsetse-tätheten och därmed minska kontakten mellan människa och tsetse och bevisa att samtidig bekämpning av både AAT och HAT har större inverkan på sjukdomsförekomsten.

4.5. Vektorkontroll i skyddade områden

I östra och södra Afrika begränsas utbredningen av tsetseflugor alltmer till skyddade områden såsom viltparker och reservat. Dessa parker fungerar på grund av sin lämpliga vegetationstäckning och sitt utbud av tillgängliga värdarter som fortplantningsplatser för tsetseflugor, och ett stort antal av de aktuella rhodesienseförekomsterna är knutna till viltparker. Denna situation har resulterat i ökad risk för och förekomst av rHAT-infektion bland turister och personal i viltparker, vilket har tvingat vissa länder att införa tsetsekontroll i viltparker. I samarbete med experter på tsetsekontroll har viltmyndigheterna vidtagit åtgärder för att minska kontakten mellan människor och flugor, bl.a. flygbesprutning, installation av impregnerade fällor, måltavlor/skärmar och besprutning av fordon vid utgången av parkerna . Sådana åtgärder kan vara framgångsrika om de upprätthålls under längre perioder och bör därför främjas.

4.6. Framtida bekämpningsalternativ med hjälp av en paratransgen metod

En annan utveckling mot vektorhantering vid bekämpning av HAT kommer från området för genetisk modifiering. Forskning på leddjur har visat att det finns symbionter som är involverade i undertryckandet av patogena organismer och som kan manipuleras för att uttrycka främmande proteiner som är utformade för att blockera överföringen av patogener . Denna strategi, som kallas paratransgenes, har utvecklats och föreslagits för att bekämpa olika insektsburna sjukdomar hos djur och människor. Den paratransgena metoden har föreslagits som en strategi för att hämma trypanosomernas överlevnad, utveckling och mognad hos tsetse och därmed hindra överföringen av afrikansk sömnsjuka . Tsetse-symbionten S. glossinidius har visat sig påverka vektorkompetensen, åtminstone hos vissa flugarter . Av denna anledning betraktas denna bakterie som ett potentiellt in vivo-läkemedelsbärare för att kontrollera trypanosomutvecklingen hos flugan . Tillgången till in vitro-odlingar av S. glossinidius har gjort det möjligt att utveckla genetiska transformationssystem som introducerar och uttrycker främmande produkter i Sodalis och därefter i värdinsekter . Belgiska forskare har på detta sätt lyckats genetiskt modifiera Sodalis för att uttrycka antitrypanosomala gener som specifikt riktar sig mot parasiter i blodomloppet. Detta är ett bevis på att Sodalis-bakterien verkligen kan uttrycka och frigöra en tillräcklig mängd aktiv, funktionell, parasitriktad substans . Denna upptäckt utgör en lovande väg i kampen mot tsetse-överförd trypanosomiasis.

5. Framtidsutsikter

Efter mer än 100 års forskning om tsetse och trypanosomiasis är prognosen för sjukdomen fortfarande tvetydig. Det finns en framträdande idé om att vektorutrotning kan vara omöjlig att uppnå, även med hållbara integrerade metoder, men dessa kan vara tillräckliga för att upprätthålla höga nivåer av undertryckande . Dessutom tror man att det är osannolikt att T. brucei rhodesiense elimineras på grund av dess omfattande zoonotiska spridning. Med tanke på detta bör framtida forskning om sjukdomsbekämpning inriktas på att förbättra metoderna för vektorkontroll, kostnadseffektiv sjukdomsövervakning samt tidig upptäckt och behandling av fall. Vissa utsikter är dock generellt sett mer positiva. WHO har genom att inkludera HAT i sin färdplan för utrotning, eliminering och kontroll av försummade tropiska sjukdomar satt upp ett mål att eliminera HAT som ett folkhälsoproblem till 2020, då man förväntar sig färre än ett nytt fall/10 000 invånare i minst 90 % av de endemiska områdena . Det hävdas att överföringen av all den samlade vetenskapliga kunskapen om tsetse och HAT från forskningen till fältet kommer att leda till effektiv diagnostik, behandling och åtgärder för vektorkontroll. I synnerhet anses det vara möjligt att utrota gHAT på grund av ”sjukdomens epidemiologiska sårbarhet, det nuvarande kontrollläget, tillgången till strategier och verktyg samt internationellt engagemang och politisk vilja”.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av denna artikel.

Rekommendation

Författarna tackar direktören (KALRO) för att han/hon har tillåtit att publicera denna artikel.