Athetose
Athetose ist eine langsame Form der Chorea, die aus sich windenden Bewegungen besteht, die der Dystonie ähneln, aber im Gegensatz zur Dystonie sind diese Bewegungen nicht anhaltend, gemustert, wiederholend oder schmerzhaft. Ursprünglich von Hammond bei erworbener Hämidystonie und von Shaw bei CP beschrieben, sollte die Athetose als eine von der Dystonie getrennte Bewegungsstörung betrachtet werden (Morris et al., 2002a). Die Verwandtschaft der Athetose mit der Chorea wird nicht nur durch die ständig wechselnde Bewegungsrichtung deutlich, sondern auch durch die Beobachtung, dass die Chorea oft in eine Athetose übergeht oder umgekehrt. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern, treten Chorea und Athetose oft gleichzeitig auf, daher der Begriff Choreoathetose. Eine Dystonie, die vor allem den Rumpf betrifft und eine opisthotonische Körperhaltung verursacht, geht ebenfalls häufig mit einer Athetose einher, insbesondere bei Kindern mit CP (Video 15.11). Im Gegensatz zur idiopathischen Dystonie kommt es bei der Athetose im Zusammenhang mit einer perinatalen Hirnschädigung häufig zu Grimassen und Spasmen im Gesicht, insbesondere beim Sprechen und Essen, und die Bulbusfunktion ist in der Regel beeinträchtigt.
Athetose ist typischerweise bei Kindern mit CP vorhanden, kann aber durch viele verschiedene Ursachen verursacht werden (Kyllerman, 1982; Kyllerman et al., 1982; Foley, 1983; Murphy et al., 1995; Goddard-Finegold, 1998; Morris et al., 2002b; Cowan et al., 2003; Ashwal et al., 2004; Koman et al., 2004; Bax et al., 2006; Keogh und Badawi, 2006). In einer Studie mit 431 Kindern, bei denen eine CP diagnostiziert wurde, hatten 26,2 % eine Hemiplegie, 34,4 % eine Diplegie, 18,6 % eine Quadriplegie, 14,4 % eine Dyskinesie und 3,9 % eine Ataxie (Bax et al., 2006). In einer Studie mit 1817 von 2357 (77 %) Kindern, die zu früh geboren wurden (22-32 Schwangerschaftswochen) und mindestens 5 Jahre überlebten, wurde bei 9 % eine CP diagnostiziert, und 5 % hatten eine schwere, 9 % eine mittelschwere und 25 % eine leichte Behinderung; kognitive und motorische Behinderungen waren bei Kindern, die in der 24-28 Schwangerschaftswoche geboren wurden, am häufigsten (49 %) (Larroque et al., 2008). Neben motorischen Störungen, die sich vor allem durch Schwäche und Hypertonie (d. h. Spastizität, Rigidität, Athetose, Dystonie) äußern, können Patienten mit CP auch kognitive Beeinträchtigungen, Epilepsie, Seh- und Hörprobleme sowie andere neurologische Defizite aufweisen. Obwohl viele Patienten mit dyskinetischer CP eine gut erhaltene intellektuelle Funktion haben, weisen die meisten von ihnen eine Vielzahl von Komorbiditäten auf. In einer Studie wurden folgende Komorbiditäten dokumentiert: nonverbal 22,2 % (54/243), aktive afebrile Anfallsleiden 16,9 % (41/243), schwere Hörstörungen 11,5 % (28/243), kortikale Blindheit 9,5 % (23/243) und Bedarf an Sondennahrung 7,8 % (19/243) (Shevell et al., 2009). Bei Kindern mit ataktisch-hypotonischer, spastischer Tetraplegie und dyskinetischen CP-Subtypen war die numerische Belastung (d. h. die Häufigkeit) von Komorbiditäten etwa fünfmal so hoch wie bei Kindern mit spastisch-diplegischen oder hemiplegischen Varianten; bei dyskinetischen Kindern war die Häufigkeit nonverbaler Fähigkeiten (8/16, 50 %) und auditiver Beeinträchtigungen (6/16, 38 %) besonders hoch.
Als Folge der Hypertonie entwickeln viele Patienten mit unbehandelter CP fixierte Kontrakturen. Mit dem Aufkommen der Botulinumtoxin-Behandlung, der intrathekalen Baclofen-Infusion und der selektiven dorsalen Rhizotomie in Verbindung mit einer aggressiven physikalischen Therapie und antispastischen Medikamenten können diese Folgeerscheinungen weitgehend verhindert werden.
Obwohl die Säuglingssterblichkeit stetig abgenommen hat, ist die Inzidenz der CP unverändert geblieben. Aufgrund der höheren Häufigkeit von Frühgeburten hat die Häufigkeit bestimmter Arten von CP, wie spastische Diplegie, zugenommen. In einer Studie an Kindern, die mit 25 oder weniger vollendeten Schwangerschaftswochen geboren wurden, galt die Hälfte der Patienten im Alter von 30 Monaten als behindert, bei 18 % wurde eine CP diagnostiziert, und 24 % hatten Schwierigkeiten beim Gehen (Wood et al., 2000).
Kernikterus, früher eine häufige Ursache für CP aufgrund von Bilirubinenzephalopathie in Verbindung mit Neugeborenengelbsucht, ist heute recht selten, obwohl er in Entwicklungsländern immer noch eine wichtige Ursache für Behinderungen im Kindesalter ist (Maisels, 2009). Neben Entwicklungsverzögerungen und athetotischen oder dystonen Bewegungen weisen Patienten mit Kernikterus häufig vertikale Ophthalmoparese, Taubheit und Zahnschmelzdysplasie auf. Hörstörungen, die bei chronischer Bilirubinenzephalopathie sehr häufig auftreten, können als einziger Befund des Kernikterus vorliegen. Der hochfrequente sensorische Hörverlust wird auf eine Schädigung der Cochlea-Kerne und Hörnerven zurückgeführt, möglicherweise als Folge der Störung der intrazellulären Kalzium-Homöostase durch Bilirubin (Shapiro und Nakamura, 2001). Unkonjugiertes Bilirubin kann auch Schäden an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums verursachen, die zu neuronaler Exzitotoxizität und mitochondrialem Energieversagen führen.
Obwohl eine verbesserte perinatale Betreuung die Häufigkeit von geburtsbedingten Verletzungen verringert hat, ist Geburtsasphyxie mit Anoxie immer noch eine relativ häufige Ursache für CP (Kuban und Leviton, 1994; Cowan et al., 2003). Die Expression von Tyrosinhydroxylase war im Putamen bei akutem Kernikterus und im Globus pallidus bei akutem und chronischem Post-Kernikterus reduziert (Hachiya und Hayashi, 2008).
Die Ursache von CP ist multifaktoriell. Intrauterine Insulte, insbesondere Chorioamnionitis und prolongierte Membranrupturen (Murphy et al., 1995), könnten für viele Fälle von CP verantwortlich sein. In einer Studie an 351 Neugeborenen mit neonataler Enzephalopathie, frühen Krampfanfällen oder beidem, unter Ausschluss von Säuglingen mit angeborenen Fehlbildungen und offensichtlichen Chromosomenstörungen, zeigte die MRT bei 69-80 % Hinweise auf einen akuten Insult (Cowan et al., 2003). Die höhere Zahl korrelierte mit dem Nachweis einer perinatalen Asphyxie. Die überwiegende Mehrheit der Kinder mit neurologischen Defiziten im Zusammenhang mit perinataler Asphyxie zeigt Anomalien in den Basalganglien mit Schrumpfung des Striatums. Darüber hinaus sind Defekte in der Myelinisierung oft mit einem marmorierten Erscheinungsbild (Hypermyelinisierungs-Status marmoratus) oder einer Dysmyelinisierung verbunden.
Die Grenzzonen zwischen den großen Hirnarterien („Wasserscheide“) sind am stärksten durch Asphyxie gefährdet (Folkerth, 2005). Im Striatum sind die exzitatorischen Glutamatrezeptoren und die GABA-ergen Neuronen besonders empfindlich gegenüber Asphyxie. Striatale Neuronen sterben auch durch Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität ab, wobei die Apoptose über Tage bis Wochen verzögert werden kann. Leukomalazie war mit 42,5 % die häufigste MRT-Anomalie, gefolgt von Läsionen der Basalganglien in 12,8 %, kortikalen/subkortikalen Läsionen in 9,4 %, Fehlbildungen in 9,1 % und Infarkten in 7,4 %. Obwohl Athetose in der Regel mit einer perinatalen Hirnschädigung assoziiert ist, zeigen die Neuroimaging-Studien häufig keine Basalganglienpathologie.
Auch ein über- und unterdurchschnittliches Geburtsgewicht sind signifikante Risikofaktoren für CP (Jarvis et al., 2003). Diese Daten deuten stark darauf hin, dass Ereignisse in der unmittelbaren perinatalen Periode für die neonatale Hirnschädigung am wichtigsten sind. Eine Analyse von 58 Gehirnen von Patienten mit der klinischen Diagnose einer CP zeigte große morphologische Unterschiede, aber die Autoren waren in der Lage, die Gehirne in drei Hauptkategorien zu klassifizieren: verdünnter Hirnmantel (n = 10), Hydrocephalus (n = 3) und Mikrogyrien-Pachygyrien (n = 45) (Tsusi et al., 1999). Von den 19 Gehirnen, die mikroskopisch untersucht wurden, zeigten vier eine heterotope graue Substanz, drei eine kortikale Faltung (kortikale Dysplasie) und drei eine neuronale Zytomegalie. Die Mehrheit der untersuchten Gehirne wies ein unterschiedliches Maß an laminaler Desorganisation im Kortex und eine Desorientierung der Neuronen auf, was auf eine gestörte neuronale Migration während der kortikalen Entwicklung hindeutet. Da 5-10 % der Patienten mit athetoider CP eine familiäre Vorgeschichte haben, werden genetische Faktoren als wichtig für die Pathogenese dieser Störung angesehen (Fletcher und Foley, 1993). In einer Studie auf der Grundlage eines schwedischen Registers wurde angenommen, dass 40 % der CP-Fälle eine genetische Grundlage haben (Costeff, 2004).
Eine wachsende Zahl von Studien lenkt die Aufmerksamkeit auch auf Entzündungs- und Gerinnungsanomalien bei Kindern mit CP. Erhöhte Konzentrationen von Interleukinen, Tumor-Nekrose-Faktor, reaktiven Antikörpern gegen Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin, Antiphospholipid, Antithrombin III, epidermalem Wachstumsfaktor und anderen abnormen Zytokinmustern könnten eine wichtige Rolle in der Ätiologie der CP spielen (Nelson et al., 1998; Kaukola et al., 2004). Kadhim und Kollegen (2001) vermuten, dass eine frühe Makrophagenreaktion und die damit verbundene Zytokinproduktion und Gerinnungsnekrose in Verbindung mit der intrinsischen Anfälligkeit der unreifen Oligodendrozyten zu periventrikulärer Leukomalazie führen, den häufigsten neuropathologischen Veränderungen, die bei Frühgeborenen mit CP auftreten. Obwohl Infektionen und Entzündungen zusammen mit freien Radikalen den Prozess aktivieren können, der zu periventrikulärer Leukomalazie und sogar zu einer verzögerten Progression führt (Scott und Jankovic, 1996), ist die Ursache oder Pathogenese von CP noch immer nicht gut verstanden.
Oftmals als statische Enzephalopathie bezeichnet, kann das mit CP verbundene neurologische Defizit mit der Zeit fortschreiten. Motorische Entwicklungskurven, die durch die Beurteilung von Patienten mit dem Gross Motor Function Measure abgeleitet wurden, das zur Prognose der grobmotorischen Funktion bei CP-Patienten verwendet wird, deuten darauf hin, dass der natürliche Verlauf je nach Grad der Beeinträchtigung (Stufen I bis V) 3-10 Jahre nach der Geburt statisch wird (Rosenbaum et al., 2002). Wir und andere haben jedoch festgestellt, dass einige Patienten weiter fortschreiten, während andere nach einer Periode des statischen Verlaufs Fortschritte machen können. Bei etwa der Hälfte der CP-Patienten machen sich die abnormen Bewegungen innerhalb des ersten Lebensjahres bemerkbar, aber in einigen Fällen treten sie erst im fünften Lebensjahrzehnt oder sogar noch später auf. Der Mechanismus, durch den eine solche „verzögert einsetzende“ Bewegungsstörung nach einem jahrzehntelangen statischen Verlauf fortschreitet, ist nicht bekannt, aber eine abnorme Regeneration und Sprossung von Nervenfasern wurde in Betracht gezogen (Scott und Jankovic, 1996). Im Gegensatz zu den anderen CP-Formen (z. B. diplegisch oder spastisch und halbseitig gelähmt) ist die athetoide Variante, die nur etwa ein Viertel aller Fälle ausmacht, in der Regel nicht mit erheblichen kognitiven Beeinträchtigungen oder Epilepsie verbunden. Obwohl wir hier die Athetose betonen, ist die häufigste Bewegungsstörung bei Patienten mit CP die Spastik (Albright, 1995).
Viele andere Störungen, die mit Entwicklungsverzögerungen und geistiger Behinderung einhergehen, können Athetose verursachen. Chromosomen-Mikroarrays werden für Gentests bei Personen mit ungeklärter Entwicklungsverzögerung/intellektueller Behinderung, Autismus-Spektrum-Störungen oder multiplen angeborenen Anomalien empfohlen (Miller et al., 2010). Einige sind auf Stoffwechselstörungen zurückzuführen und umfassen Azidurien, Lipidosen und das Lesch-Nyhan-Syndrom (Jankovic et al., 1988; Stacy und Jankovic, 1995) (Tabelle 15.1). Schließlich können athetotische Bewegungen oder „Pseudoathetose“ bei Patienten mit schweren propriozeptiven Defiziten beobachtet werden (Sharp et al., 1994).