Athetosis
Athetosis is een langzame vorm van chorea die bestaat uit kronkelende bewegingen die lijken op dystonie, maar in tegenstelling tot dystonie zijn deze bewegingen niet aanhoudend, patroonmatig, repetitief, of pijnlijk. Oorspronkelijk beschreven door Hammond bij verworven hemidystonie en door Shaw bij CP, moet athetosis gezien worden als een bewegingsstoornis los van dystonie (Morris e.a., 2002a). De relatie van athetose met chorea wordt niet alleen benadrukt door de voortdurend veranderende bewegingsrichting, maar ook door de observatie dat chorea vaak overgaat in athetose of vice versa. Bij sommige patiënten, vooral bij kinderen, komen chorea en athetose vaak naast elkaar voor, vandaar de term choreoathetose. Dystonie, vooral van de romp met opisthotone houdingen, gaat ook vaak samen met athetose, vooral bij kinderen met CP (Video 15.11). In tegenstelling tot idiopathische dystonie veroorzaakt athetose die gepaard gaat met perinataal hersenletsel vaak grimassen en spasmen in het gezicht, vooral tijdens spreken en eten, en is de bulbarfunctie meestal gestoord.
Athetose is typisch aanwezig bij kinderen met CP, maar kan door veel verschillende etiologieën worden veroorzaakt (Kyllerman, 1982; Kyllerman et al., 1982; Foley, 1983; Murphy et al., 1995; Goddard-Finegold, 1998; Morris et al., 2002b; Cowan et al., 2003; Ashwal et al., 2004; Koman et al., 2004; Bax et al., 2006; Keogh and Badawi, 2006). In een studie van 431 kinderen bij wie CP was vastgesteld, had 26,2% hemiplegie, 34,4% diplegie, 18,6% quadriplegie, 14,4% dyskinesie en 3,9% ataxie (Bax et al., 2006). In een studie van 1817 van de 2357 (77%) te vroeg geboren kinderen (22-32 weken zwangerschap) die ten minste 5 jaar overleefden, werd CP gediagnosticeerd bij 9%, en 5% had een ernstige, 9% een matige en 25% een lichte handicap; cognitieve en motorische handicap kwam het meest voor bij kinderen die geboren waren bij 24-28 weken zwangerschap (49%) (Larroque et al., 2008). Naast motorische stoornissen die zich voornamelijk uiten in zwakte en hypertonie (d.w.z. spasticiteit, rigiditeit, athetose, dystonie), kunnen patiënten met CP ook cognitieve stoornissen, epilepsie, visuele en auditieve problemen, en andere neurologische stoornissen hebben. Hoewel veel patiënten met dyskinetische CP hun intellectuele functie goed behouden, hebben de meesten van hen een verscheidenheid aan comorbiditeiten. In een studie werden de volgende comorbiditeiten gedocumenteerd: non-verbaal 22,2% (54/243), actieve afebrile aanvalsstoornis 16,9% (41/243), ernstige auditieve beperking 11,5% (28/243), corticale blindheid 9,5% (23/243), en maagsonde voedingsbehoefte 7,8% (19/243) (Shevell et al., 2009). Kinderen met ataxisch-hypotone, spastische quadriplegische en dyskinetische CP subtypes hadden ongeveer vijf keer de numerieke last (d.w.z. frequentie) van comorbiditeiten in vergelijking met kinderen met de spastische diplegische of hemiplegische varianten; dyskinetische kinderen hadden een bijzonder hoge frequentie van non-verbale vaardigheden (8/16, 50%) en auditieve beperking (6/16, 38%).
Als gevolg van hypertonie ontwikkelen veel patiënten met onbehandelde CP vaste contracturen. Met de komst van botulinum toxine behandeling, intrathecale baclofen infusie, en selectieve dorsale rhizotomie, in combinatie met agressieve fysiotherapie en antispastische medicatie, kunnen deze gevolgen grotendeels worden voorkomen.
Hoewel er een gestage daling is in de kindersterfte, is de incidentie van CP onveranderd gebleven. Door de hogere frequentie van premature geboorten is de frequentie van bepaalde vormen van CP, zoals spastische diplegie, toegenomen. In een onderzoek onder kinderen die met 25 of minder voltooide weken zwangerschap werden geboren, werd de helft van de patiënten op de leeftijd van 30 maanden als gehandicapt beschouwd, 18% had de diagnose CP, en 24% had loopmoeilijkheden (Wood et al., 2000).
Kernicterus, ooit een veel voorkomende oorzaak van CP als gevolg van bilirubine encefalopathie geassocieerd met neonatale geelzucht, is nu vrij zeldzaam, hoewel nog steeds een belangrijke oorzaak van handicaps bij kinderen in ontwikkelingslanden (Maisels, 2009). Naast vertraagde ontwikkelingsmijlpalen en athetotische of dystonische bewegingen, vertonen patiënten met kernicterus vaak verticale oftalmoparese, doofheid en dysplasie van het tandglazuur. Gehoorafwijkingen, die zeer vaak voorkomen bij chronische bilirubine encefalopathie, kunnen aanwezig zijn als de enige bevinding van kernicterus. Het hoge-frequentie sensorisch neuraal gehoorverlies wordt toegeschreven aan beschadiging van de cochleaire kernen en de gehoorzenuwen, mogelijk als gevolg van de interferentie van bilirubine met de intracellulaire calcium homeostase (Shapiro en Nakamura, 2001). Niet-geconjugeerde bilirubine kan ook schade veroorzaken aan endoplasmatisch reticulum membranen wat leidt tot neuronale excitotoxiciteit en mitochondriale energie-uitval.
Hoewel verbeterde perinatale zorg de frequentie van geboorte-gerelateerde verwondingen heeft verminderd, is geboorte-asfyxie met anoxie nog steeds een relatief veel voorkomende oorzaak van CP (Kuban en Leviton, 1994; Cowan et al., 2003). De expressie van tyrosinehydroxylase was verlaagd in het putamen bij acute kernicterus en in de globus pallidus bij acute en chronische post-kernicterus (Hachiya en Hayashi, 2008).
De oorzaak van CP is multifactorieel. Intra-uteriene insulten, met name chorioamnionitis en het langdurig breken van de vliezen (Murphy et al., 1995), zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor veel van de gevallen van CP. In een studie van 351 voldragen zuigelingen met neonatale encefalopathie, vroege toevallen of beide, met uitsluiting van zuigelingen met aangeboren misvormingen en duidelijke chromosomale afwijkingen, toonde MRI bewijs van een acuut letsel in 69-80% (Cowan et al., 2003). Het hogere percentage correleerde met bewijs van perinatale asfyxie. De overgrote meerderheid van kinderen met neurologische stoornissen geassocieerd met perinatale asfyxie vertonen afwijkingen in de basale ganglia met krimp van het striatum. Bovendien gaan defecten in de myelinisatie vaak gepaard met een gemarmerd uiterlijk (hypermyelinisatie-status marmoratus) of dysmyelinisatie.
De grenszones tussen de grote cerebrale slagaders (“waterscheiding”) is het meest kwetsbaar voor asfyxie (Folkerth, 2005). In het striatum zijn de excitatoire glutamaatreceptoren en GABA-erge neuronen bijzonder gevoelig voor asfyxie. Striatale neuronen sterven ook af door glutamaat-gemedieerde excitotoxiciteit, waarbij apoptose dagen tot weken kan worden uitgesteld. Leukomalacie was de meest voorkomende MRI-afwijking, aangetroffen in 42,5%, gevolgd door basale ganglia laesies in 12,8%, corticale/subcorticale laesies in 9,4%, malformaties in 9,1%, en infarcten in 7,4%. Hoewel athetose meestal geassocieerd wordt met perinataal hersenletsel, laten de neuro-imaging studies vaak geen basale ganglia pathologie zien.
Zowel boven-normaal als beneden-normaal gewicht bij de geboorte zijn ook significante risicofactoren voor CP (Jarvis et al., 2003). Deze gegevens wijzen er sterk op dat gebeurtenissen in de onmiddellijke perinatale periode het belangrijkst zijn voor het neonatale hersenletsel. Een analyse van 58 hersenen van patiënten met de klinische diagnose CP toonde een grote morfologische variatie, maar de auteurs konden de hersenen indelen in drie hoofdcategorieën: verdunde hersenmantel (n = 10), hydrocefalie (n = 3), en microgyria-pachygyria (n = 45) (Tsusi et al., 1999). Van de 19 hersenen die microscopisch werden onderzocht, vertoonden er vier heterotope grijze stof, drie corticale vouwen (corticale dysplasie), en drie neuronale cytomegalie. De meerderheid van de onderzochte hersenen toonde een variabele mate van laminaire desorganisatie in de cortex en desoriëntatie van neuronen, wat een verminderde neuronale migratie tijdens de corticale ontwikkeling suggereert. Omdat 5-10% van de patiënten met athetoïde CP een familiegeschiedenis heeft, worden genetische factoren belangrijk geacht in de pathogenese van deze aandoening (Fletcher en Foley, 1993). In een studie op basis van een Zweeds register werd gedacht dat 40% van de gevallen van CP een genetische basis had (Costeff, 2004).
Een groeiend aantal studies vestigt ook de aandacht op ontstekings- en stollingsafwijkingen bij kinderen met CP. De verhoogde concentraties van interleukines, tumornecrosefactor, reactieve antilichamen tegen lupus anticoagulans, anticardiolipine, antifosfolipide, antitrombine III, epidermale groeifactor, en andere abnormale cytokinepatronen kunnen een belangrijke rol spelen in de etiologie van CP (Nelson et al., 1998; Kaukola et al., 2004). Kadhim en collega’s (2001) suggereren dat een vroege macrofaagreactie en daarmee gepaard gaande cytokineproductie en stollingsnecrose, in combinatie met intrinsieke kwetsbaarheid van de onrijpe oligodendrocyt, leiden tot periventriculaire leukomalacie, de meest voorkomende neuropathologische veranderingen die worden aangetroffen bij premature kinderen die CP ontwikkelen. Hoewel infectie en ontsteking, samen met vrije radicalen, het proces kunnen activeren dat leidt tot periventriculaire leukomalacie en zelfs tot vertraagde progressie (Scott en Jankovic, 1996), is de oorzaak of pathogenese van CP nog steeds niet goed begrepen.
Vaak aangeduid als statische encefalopathie, kan de neurologische achterstand geassocieerd met CP in de loop van de tijd voortschrijden. Motorische ontwikkelingscurven afgeleid door patiënten te beoordelen met de Gross Motor Function Measure, gebruikt om de grove motoriek bij patiënten met CP te prognosticeren, geven aan dat, afhankelijk van het niveau van de stoornis (niveau I tot V) 3-10 jaar na de geboorte, het natuurlijk beloop statisch wordt (Rosenbaum et al., 2002). Wij en anderen vonden echter dat sommige patiënten blijven vooruitgaan, en dat anderen kunnen vooruitgaan na een periode van statisch beloop. Bij ongeveer de helft van de patiënten met CP worden de abnormale bewegingen duidelijk binnen het eerste levensjaar, maar in sommige gevallen verschijnen ze pas in het vijfde decennium of zelfs later. Het mechanisme waardoor een dergelijke “delayed-onset” bewegingsstoornis progressief wordt na tientallen jaren een statisch beloop te hebben gehad is onbekend, maar er is gedacht aan afwijkende regeneratie en kieming van zenuwvezels (Scott en Jankovic, 1996). In tegenstelling tot de andere vormen van CP (b.v. diplegisch of spastisch en hemiplegisch), gaat de athetoïde variant, die slechts ongeveer een kwart van alle gevallen uitmaakt, gewoonlijk niet gepaard met significante cognitieve stoornissen of epilepsie. Hoewel we hier de nadruk leggen op athetosis, is de meest voorkomende bewegingsstoornis bij patiënten met CP spasticiteit (Albright, 1995).
Vele andere stoornissen die geassocieerd worden met ontwikkelingsachterstand en verstandelijke handicap kunnen athetosis veroorzaken. Chromosomale microarrays worden aanbevolen voor genetisch onderzoek bij personen met onverklaarde ontwikkelingsachterstand/intellectuele handicap, autismespectrumstoornissen of meervoudige aangeboren afwijkingen (Miller et al., 2010). Sommige zijn te wijten aan fouten in het metabolisme en omvatten acidurias, lipidoses, en het Lesch-Nyhan syndroom (Jankovic et al., 1988; Stacy en Jankovic, 1995) (tabel 15.1). Tenslotte kunnen athetotische bewegingen, of “pseudoathetose,” gezien worden bij patiënten met een ernstig proprioceptief tekort (Sharp et al., 1994).