2000-2006: McCurdy začala svou hereckou kariéru v roce 2000 ve věku osmi let v seriálu Mad TV. V roce 2002 se McCurdyová objevila také v seriálu Stark jako Rockyho sestra. Od té doby se objevila v televizních seriálech, například CSI: Crime Scene Investigation, Malcolm in the Middle, Lincoln Heights, Will & Grace, Tučňáci z Madagaskaru, Zoey 101, True Jackson, VP, Law and Order SVU, Medium, Judging Amy, The Inside, Karen Sisco, Over There a Close to Home. V roce 2003 měla možnost zahrát si se svou inspirací Harrisonem Fordem ve filmu Hollywood Homicide. V roce 2005 byla nominována na cenu Young Artist Award za nejlepší výkon v televizním seriálu – hostující mladá herečka za roli Hailey Camposové v seriálu Strong Medicine. Objevila se také v několika reklamách, například v reklamě na Sprint a v reklamě na bezpečné přecházení silnice.
2007-2012:
McCurdy na předávání cen Kids‘ Choice Awards 2010
V roce 2007 získala hlavní roli v seriálu iCarly společnosti Nickelodeon jako Sam Puckett, jehož součástí byla až do jeho konce v roce 2012. V roce 2008 byla nominována na cenu Young Artist Award za práci v seriálu iCarly a za roli Dory Sorensonové v televizním filmu Poslední den léta. V roce 2009 byla za svou práci v seriálu iCarly nominována na cenu Teen Choice Award v kategorii Oblíbený televizní sidekick. Zahrála si Berthu ve filmu Fred: The Movie, který vznikl na základě seriálu o Fredovi Figglehornovi na YouTube.
V červnu 2008 McCurdy na svých oficiálních webových stránkách oznámila, že pracuje na svém debutovém albu. První singl „So Close“ vyšel 10. března 2009. Dne 19. května vyšla její coververze písně Amandy Stott „Homeless Heart“. Píseň byla vydána na počest nedávno zesnulého přítele McCurdyové Codyho Waterse, který zemřel ve věku devíti let na rakovinu mozku, a 20 % výtěžku bylo věnováno nadaci Codyho Waterse. S Watersem se seznámila prostřednictvím Dětské výzkumné nemocnice svatého Judy. V polovině roku 2009 podepsala McCurdyová smlouvu s countryovým vydavatelstvím Capitol Records Nashville. Dne 16. dubna 2010 byly na internetu zveřejněny ukázky vybraných písní z připravovaného debutového country alba McCurdyové. Ukázky písní byly zveřejněny proto, aby fanoušci hlasovali o tom, která z nich by se podle nich měla stát McCurdyho prvním rádiovým singlem. Nejvíce hlasů získala skladba „Not That Far Away“, která byla 24. května 2010 uvedena do country rádií a 1. června do iTunes.
McCurdyho debutová extended play, Not That Far Away, byla vydána 17. srpna 2010. Její druhý singl „Generation Love“ byl vydán ke stažení v digitální podobě 22. března 2011 a následně byl 25. dubna 2011 uveden do rádií. Stejnojmenná druhá extended play McCurdyové vyšla 8. února 2012 u prodejce oblečení Justice. Její eponymní debutové studiové album vyšlo později téhož roku 5. června 2012. Dne 11. července 2012 vydala Fanlala rozhovor s McCurdy, ve kterém potvrdila, že mezitím opustila Capitol Nashville, a řekla: „Jsem teď tak trochu mezi projekty. Vlastně jsem Capitol Records opustila teprve nedávno. Opravdu se teprve rozhoduji, co budu dělat dál. Právě teď pracuji na svém novém pořadu a přemýšlím, kam bych se měla se svou hudbou posunout.“ Dne 31. července 2012 zveřejnil časopis How to Rock rozhovor s McCurdyovou, v němž hovořila o své herecké a hudební kariéře. Další rozhovor vyšel 8. srpna a McCurdy se v něm zamýšlí nad svou hudební kariérou.
2013-2015: Po boku Ariany Grande si McCurdy zahrála v seriálu společnosti Nickelodeon Sam & Cat, kde si zopakovala roli Sama Pucketta, a Grande si zopakovala roli Cat Valentine. Děj seriálu se soustředí na to, že se dívky stanou spolubydlícími a založí si vlastní firmu na hlídání dětí. Premiéru měl 8. června 2013. V roce 2014 McCurdyová chyběla na předávání cen Nickelodeon Kids‘ Choice Awards. Při vysvětlování své nepřítomnosti McCurdyová uvedla, že ji Nickelodeon postavil do „nepříjemné, kompromitující a nespravedlivé situace“, kdy se musela starat sama o sebe, a že McCurdyová a Grandeová měly se stanicí problémy kvůli svým platům a že McCurdyová obvinila Nickelodeon, aby platil Grandeové více peněz. Stanice dala Sam & Cat do pauzy. Stanice původně uvedla, že přestávka byla plánovaná a že seriál nebyl zrušen. Dne 13. července 2014 společnost Nickelodeon oznámila, že po pouhé jedné sezóně byl Sam & Cat zrušen. V rozhovoru pro Entertainment Pop se McCurdyová zmínila, že se později s Grandeovou usmířila.
13. srpna 2014 McCurdyová spustila online pořad What’s Next for Sarah? Působila jako hvězda seriálu a také jako scenáristka pořadu, spolu s povinnostmi výkonné producentky a redaktorky. Říká, že pořad je volně založen na jejím životě a že postava, kterou hraje, Sarah Bronson, je založena na ní.
V roce 2015 začala hrát v dramatickém seriálu společnosti Netflix Between. Bylo také oznámeno, že bude hrát v teenagerské komedii Little Bitches po boku Virginie Gardner a Kiersey Clemons.
2016-současnost: Pozdější práce a odchod do hereckého důchoduEdit
V srpnu 2016 podepsala McCurdyová smlouvu o vývoji projektů s digitální produkční společností Canvas Media Studios, aby dále využila své kontakty s fanoušky na sociálních sítích. Zahrála si také roli Claire v psychologickém thrilleru Pet.
Seriál Between nebyl obnoven pro třetí sérii, a přestože kritika McCurdyovou uznala jako ″jednu z mála herců, kteří umí hrát″, na svých webových stránkách se vyjádřila, že se za 90 % svého životopisu stydí. Nakonec se v roce 2017 rozhodla s herectvím skončit a věnovat se psaní a režii:
„Nikdy jsem nedostala šanci být obsazena do projektu, na který bych byla hrdá. Teď mám větší šanci natáčet věci, na které jsem hrdý, než být obsazován do věcí, na které jsem hrdý.“
– Jennette McCurdy, The Hollywood Reporter, 15. října 2018
Kdysi velmi aktivní uživatelka Twitteru, Facebooku, Snapchatu a Instagramu smazala všechny své příspěvky na sociálních sítích z minulosti a na YouTube a Vimeu nastavila všechna svá minulá videa a vlogy jako „soukromé“.
V roce 2018 McCurdy debutovala jako režisérka krátkého filmu s názvem Kenny. Dramatický film, který napsala i režírovala, byl inspirován smrtí její matky a podílel se na něm výhradně ženský štáb. Snímek Kenny byl uveden v časopise The Hollywood Reporter a v pořadu Short of the Week. Od té doby vydala tři krátké filmy, které napsala a režírovala: The Grave, The McCurdys, částečně autobiografický krátký film založený na jejím dětství, a Strong Independent Women, krátký film zabývající se poruchami příjmu potravy. Koncem roku 2018 oznámila, že doufá, že bude režírovat další filmy.
V roce 2020 vytvořila a hrála v one-woman tragikomedii „I’m Glad My Mom Died“ v různých kinech v Los Angeles a New Yorku. Později musela svou show přerušit poté, co do Spojených států dorazila pandemie koronaviru. Poprvé od roku 2019, kdy se veřejně svěřila se svou poruchou příjmu potravy, zveřejnila na YouTube nové video, v němž zpívá o osobních důsledcích toho, že se kvůli epidemii ocitla v karanténě. V červenci 2020 zveřejnila McCurdyová na svém kanálu na YouTube a na sociálních sítích video, kde zpívá o tom, že začala vydávat podcast s názvem Empty Inside.
V únoru 2021 McCurdyová prozradila, že si návrat k herectví nedokáže představit, a uvedla, že se „stydí“ za role, které hrála v minulosti. Dále uvedla, že původně začala hrát, aby uživila rodinu, ale po smrti matky s herectvím skončila.