DISKUSE
Koncept konzervativní léčby závažné akutní pankreatitidy vychází z několika zdrojů. Za prvé jsme se dozvěděli, že epizoda těžké akutní pankreatitidy probíhá ve dvou fázích. Prvních 10 až 14 dní je charakterizováno syndromem systémové zánětlivé odpovědi udržovaným uvolňováním různých zánětlivých mediátorů. 3,4 Produkce těchto mediátorů ve velkém množství může vést ke vzdálenému orgánovému selhání a chirurgický zákrok se v této fázi onemocnění nezdá být vhodnou intervencí. Za druhé, léčba na jednotkách intenzivní péče se v posledním desetiletí výrazně zlepšila a pacienti s těžkou akutní pankreatitidou jsou nejlépe zvládnutelní právě tam. 31 Zatřetí, septické komplikace ve druhé fázi onemocnění lze omezit a oddálit použitím vhodných antibiotik. 16,21,22,32 Začtvrté, jedna z předchozích studií poskytla důkaz, že konzervativní léčba je u pacientů se sterilní nekrózou možná. 24
Naše studie ukazuje a potvrzuje, že konzervativní léčba sterilní nekrózy pomocí časných antibiotik je bezpečná a účinná. Z 56 pacientů se sterilní NP léčených bez chirurgického zákroku zemřel 1 pacient na syndrom těžké respirační tísně. Nedávné prospektivní kontrolované studie prokázaly, že výskyt pankreatické infekce u NP by se mohl významně snížit na 10 % až 43 %, pokud by byla včas podána antibiotika s prokázanou účinností u akutní pankreatitidy. 17,19,33 Naše studie to podporuje tím, že prokázala 34% výskyt infekce u NP, což je méně než údaje o prevalenci až 70 % z 80. let 20. století pozorované u pacientů, kteří nedostávali preventivně antibiotickou léčbu. 8,34,35 Pankreatická infekce je považována za hlavní rizikový faktor úmrtí u pacientů s akutní pankreatitidou,9 a zdá se, že prevence tohoto rizikového faktoru představuje významný krok vpřed v léčbě NP. Toto tvrzení dále podporují údaje z několika současných randomizovaných studií, které byly podrobeny metaanalýze a které ukazují zlepšení výsledků v souvislosti s antibiotickou léčbou. 21,22,32 V důsledku toho značná část lékařů používá antibiotickou profylaxi při počáteční léčbě pacientů s předpokládaným závažným onemocněním. 36 Vyloučení infekce u NP a tím předcházení chirurgickým opatřením, která jsou stále standardním přístupem u infikovaných nekróz, by mohlo v budoucnu výrazně snížit náklady na hospitalizaci. Údaje od jiných skupin hovoří pro chirurgickou léčbu u sterilní nekrózy, zejména u pacientů s probíhajícím selháním více orgánů nebo lokálními komplikacemi, jako je zánětlivé zvětšení slinivky způsobující obstrukci gastrointestinálního traktu nebo společného žlučovodu. 25,26 Naše studie ukazuje, že 33 z 35 pacientů se sterilní nekrózou a orgánovým selháním dobře reagovalo na léčbu intenzivní péčí zahrnující mechanickou ventilaci, léčbu katecholaminy při kardiovaskulárním selhání a hemodialýzu při selhání ledvin. V našem souboru však jeden pacient s časným multiorgánovým selháním nereagujícím na intenzivní péči zemřel po chirurgické nekrosektomii pro sterilní nekrózu. Lze předpokládat, že pokud je antibiotická léčba úspěšná v prevenci infekce, nemusí být chirurgický zákrok v NP schopen dosáhnout lepšího cíle než konzervativní léčba. V případě rychle progredujícího multiorgánového selhání u sterilní nekrózy by tedy chirurgická opatření nemusela tento problém překonat, stejně jako to nedokáže konzervativní léčba ve vzácných případech tzv. fulminantní pankreatitidy.37
V naší studii staging závažnosti neprokázal žádné rozdíly mezi pacienty se sterilní a infikovanou nekrózou. Toto zjištění lze vysvětlit tím, že skóre Ranson a APACHE II byla získána během prvního týdne procesu onemocnění. Ransonova kritéria se podle definice zaznamenávají v prvních 48 hodinách. Skóre APACHE II bylo počítáno denně a pro statistickou analýzu bylo vzato maximální skóre v prvním týdnu. Infekce peripankreatu nebo pankreatická nekróza však byly diagnostikovány v průměru po 21 dnech. Zdá se pravděpodobné, že právě proto pacienti s infikovanou nekrózou, navzdory původně dokumentované stejné závažnosti onemocnění, zůstávali v nemocnici podstatně déle a měli více orgánových selhání, která nastala po prvním týdnu v nemocnici. Podobné výsledky uvádějí i jiní, 1 někteří však nikoli. 5
Důvod rozdílu ve výskytu orgánových selhání, zejména v podskupině pacientů se sterilní nekrózou, může vyplývat z rozdílných kritérií pro klasifikaci pacientů a definici orgánového selhání. Také u pacientů s infikovanou nekrózou odhalilo kontrastní CT více pacientů s rozšířenou nekrózou ve srovnání s pacienty se sterilní nekrózou. Z naší studie nelze určit, zda je náš výsledek (tj. rozsáhlejší nekróza u pacientů s infikovanou nekrózou) příčinou výskytu infekce, nebo zda je infekce příčinou rozšířené nekrózy. Někteří autoři považují rozšířenou nekrózu (tj. nekrózu >50 % pankreatu) za rizikový faktor infekce. 2,23,38,39 Nedávno publikovaná práce prokázala, že u pacientů se sterilní nekrózou koreloval rozsah nekrózy s četností orgánového selhání, zatímco infikovaná nekróza byla spojena s orgánovým selháním bez ohledu na rozsah nekrózy, 1 což podporuje koncept, že infekce je hlavním faktorem určujícím výsledek.
Současná 10% úmrtnost pacientů s NP se velmi podobá úmrtnosti popsané Branumem et al,40 kteří popsali 50 pacientů s NP léčených chirurgicky; 12 % z nich zemřelo. Podobně jako Bradley a Allen24 jsme zjistili vyšší úmrtnost u pacientů s infikovanou nekrózou. U dvou pacientů s infikovanou nekrózou, kteří nakonec zemřeli, však nebyla infekce včas diagnostikována, a proto nebyla provedena operace. Při intent-to-treat analýze byla tato úmrtí přesunuta mezi pacienty se sterilní nekrózou, čímž se rozdíl v úmrtnosti mezi pacienty s infikovanou a sterilní nekrózou stal nevýznamným.
V této sérii byli pacienti se sterilní nekrózou propuštěni domů v průměru po 23,5 dnech; pouze tři pacienti zůstali doma déle než 2 měsíce (viz tabulka 4). Žádný z těchto tří nebyl znovu přijat do nemocnice pro přetrvávající bolest nebo pankreatitidu. Podle nedávné zprávy41 je možné, že návrat do práce u těchto pacientů by mohl být urychlen provedením operace po 4 týdnech, pokud pacient zůstává symptomatický.
Druhým důležitým zjištěním naší studie bylo, že časná antibiotická léčba NP mění spektrum bakterií u pacientů, u kterých se infekce rozvíjí. Bylo prokázáno, že hlavní příčinou infekce u NP je translokace bakterií ze střeva. 42-45 Proto bylo bakteriální spektrum infekce popsáno jako primárně gramnegativní a částečně anaerobní. Po podání antibiotik s dominantní účinností proti gramnegativním zárodkům a anaerobům (imipenem/cilastatin) byly u více než poloviny našich pacientů s pankreatickou infekcí zjištěny grampozitivní bakterie. Kromě toho jsme u osmi pacientů (29 %) zjistili infekci plísněmi. V souboru 57 pacientů s NP popsali Grewe et al.46 7 (12 %) pacientů s plísňovou infekcí. Tito pacienti byli léčeni průměrně čtyřmi různými antibiotiky po dobu průměrně 23 dnů. Tato zjištění vyvolávají otázku délky primární antibiotické léčby (v naší studii 14 dní) a nutnosti používat přípravky účinné proti grampozitivním bakteriím a plísním současně nebo postupně. Kromě toho je pravděpodobné, že tyto „sekundární“ infekce nepocházejí ze střeva, ale jsou spíše nemocniční a do slinivky se dostávají hematogenní cestou z žilních nebo močových katétrů, tracheálních trubiček apod. Tento argument o nozokomiální infekci podporuje doba, kdy se infekce v naší studii vyskytla (později než 20 dní); v dřívějších studiích se přibližně 40 % infekcí gramnegativními zárodky vyskytlo do 2 týdnů po přijetí. 8,17,19,47 Otázku další primární nebo sekundární antigrampozitivní a antimykotické léčby u NP je třeba řešit v budoucích klinických studiích.
Zlatým standardem v léčbě infikované nekrózy pankreatu zůstává chirurgická léčba,48 nekrosektomie a kontinuální uzavřená laváž byla úspěšná u 67 % našich pacientů s infikovanou nekrózou. U 22 % však byla nutná sekundární intervence a u 11 % další intervenční zákrok a míra komplikací činila 44 %. Fernandez-del Castillo et al41 nedávno popsali 64 pacientů léčených chirurgicky a zjistili, že jediný chirurgický zákrok byl dostatečný u 69 %. V této studii se infekce nekrotické tkáně objevila v průměru 21 dní po začátku onemocnění a operace byla provedena během 24 hodin po její diagnóze. Více než 3 týdny po začátku onemocnění je hranice mezi životaschopnou a nekrotickou tkání snadněji posouditelná než dříve v průběhu onemocnění. Tento přístup snižuje riziko krvácení a minimalizuje ztrátu životně důležité tkáně související s operací, která vede k chirurgicky vyvolané endokrinní a exokrinní pankreatické insuficienci. 49 Stejnou politiku odkládání operace do doby, než je demarkace pankreatické nekrózy daleko pokročilá, uvádějí i jiní. 41
V poslední době vzbudila značný zájem nechirurgická léčba infikované nekrózy pomocí skutečně konzervativních nebo intervenčních opatření. Zprávy z jednotlivých center na zatím malých skupinách pacientů prokázaly, že i při infikované nekróze se někteří pacienti nechirurgickou léčbou uzdraví. 50 Je důležité rozlišovat mezi infikovanou nekrózou a pankreatickým abscesem, což je stav, který prokazatelně reaguje na intervenční léčbu. 51 Nicméně mohou existovat pacienti s infikovanou nekrózou bez selhání více orgánů, kteří by reagovali na nechirurgická opatření včetně antibiotik, a budoucí studie musí tuto populaci definovat. Abychom tento argument rozšířili, přinejmenším z teoretického hlediska by mohlo být možné, že v naší skupině pacientů klasifikovaných jako pacienti se sterilní nekrózou mohli být někteří infikováni a nepodstoupit FNA kvůli tichému klinickému průběhu, který dobře reaguje na konzervativní léčbu. Jeden pacient původně klasifikovaný jako pacient se sterilní nekrózou byl totiž 14 dní po primárním propuštění znovu přijat do nemocnice s infikovanou nekrózou.
Shrnem lze říci, že údaje z naší studie podporují koncept použití konzervativní léčby u sterilní NP oproti chirurgickému zákroku u infikované nekrózy, což je přístup, který by mohl zlepšit klinickou úspěšnost u NP z hlediska úmrtnosti v minulosti.