Kromě sníženého výskytu žaludečních ulcerací nevykazuje rofekoxib žádný vliv na dobu krvácení nebo agregaci krevních destiček, a to ani při supra-terapeutických dávkách. Kromě těchto vlastností vykazuje rofekoxib podobný profil nežádoucích účinků jako ostatní NSAID.
Srdce a cévyUpravit
Studie VIGOR a publikační kontroverzeUpravit
Studie VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), kterou provedl Bombardier a kol, porovnávající účinnost a profily nežádoucích účinků supra-terapeutické dávky rofekoxibu (50 mg/den) oproti běžné dávce naproxenu (500 mg/BID), poukázala na významné čtyřnásobné zvýšení rizika akutního infarktu myokardu (srdečního infarktu) u pacientů užívajících rofekoxib ve srovnání s pacienty užívajícími naproxen (0,4 % oproti 0,1 %, RR 0,25) po dobu průměrně 9 měsíců. Zvýšené riziko začalo během druhého měsíce užívání rofekoxibu. Mezi oběma skupinami nebyl zjištěn významný rozdíl v úmrtnosti na kardiovaskulární příhody ani významný rozdíl v četnosti infarktu myokardu mezi skupinami léčenými rofekoxibem a naproxenem u pacientů bez vysokého kardiovaskulárního rizika. Rozdíl v celkovém riziku byl u pacientů s vyšším rizikem srdečního infarktu, tj. u těch, kteří splňovali kritéria pro profylaxi sekundárních kardiovaskulárních příhod nízkými dávkami aspirinu (předchozí infarkt myokardu, angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo koronární bypass).
Vědci společnosti Merck interpretovali toto zjištění jako ochranný účinek naproxenu a sdělili FDA, že rozdíl v počtu srdečních infarktů „je způsoben především“ tímto ochranným účinkem. Martinova zpráva omlouvala vedoucí pracovníky tím, že se domnívali, že se stali obětí údajné manipulace společnosti Pfizer s výsledky testů s cílem propagovat svůj výrobek jako bezpečnější alternativu. Někteří komentátoři poznamenali, že naproxen by musel být třikrát účinnější než aspirin, aby vysvětlil veškerý rozdíl, a někteří externí vědci varovali společnost Merck, že toto tvrzení je nevěrohodné ještě před zveřejněním studie VIGOR. Od té doby se neobjevily žádné důkazy o tak velkém kardioprotektivním účinku naproxenu, ačkoli řada studií zjistila ochranné účinky podobné velikosti jako u aspirinu.
Výsledky studie VIGOR byly v únoru 2001 předloženy americkému Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). V září 2001 zaslal FDA generálnímu řediteli společnosti Merck varovný dopis, ve kterém se uvádí: „Vaše propagační kampaň opomíjí skutečnost, že ve studii VIGOR bylo u pacientů užívajících přípravek Vioxx pozorováno čtyř- až pětinásobné zvýšení výskytu infarktů myokardu (IM) ve srovnání s pacienty užívajícími srovnávací nesteroidní protizánětlivý lék (NSAID), Naprosyn (naproxen).“ To vedlo v dubnu 2002 k zavedení varování na obalu přípravku Vioxx týkajícího se zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod (srdeční infarkt a mozková mrtvice).
Měsíc po zveřejnění předběžné verze studie VIGOR v časopise New England Journal of Medicine v listopadu 2000 se redakce časopisu dozvěděla, že některé údaje oznámené FDA nebyly v článku NEJM zahrnuty. O několik let později, když jim byla během výpovědí v rámci prvního federálního soudního řízení o Vioxxu ukázána poznámka společnosti Merck, si uvědomili, že tyto údaje měli autoři k dispozici již několik měsíců před zveřejněním. Redaktoři napsali úvodník, v němž obvinili autory ze záměrného zatajování údajů. Redakční článek zveřejnili v médiích 8. prosince 2005 dříve, než dali autorům možnost reagovat. Editor NEJM Gregory Curfman vysvětlil, že rychlé zveřejnění bylo způsobeno blížící se prezentací jeho výpovědi, u níž se obával, že by mohla být v médiích špatně interpretována. Již dříve popřel jakoukoli souvislost mezi načasováním redakčního článku a soudním procesem. Přestože jeho svědectví nebylo v prosincovém soudním procesu skutečně použito, Curfman vypovídal dlouho před zveřejněním úvodníku.
Redakce obvinila, že „více než čtyři měsíce před zveřejněním článku nejméně dva z jeho autorů věděli o kritických údajích o řadě nežádoucích kardiovaskulárních příhod, které nebyly v článku VIGOR zahrnuty“. Tyto dodatečné údaje zahrnovaly tři další srdeční infarkty a zvýšily relativní riziko užívání přípravku Vioxx ze 4,25násobku na 5násobek. Všechny dodatečné srdeční infarkty se vyskytly ve skupině s nízkým rizikem srdečního infarktu (skupina „aspirin neindikovaný“) a redakce poznamenala, že toto opomenutí „vedlo k zavádějícímu závěru, že existuje rozdíl v riziku infarktu myokardu mezi skupinou s aspirinem indikovaným a skupinou s aspirinem neindikovaným“. Relativní riziko infarktu myokardu u pacientů s neindikovaným aspirinem se zvýšilo z 2,25 na 3 (i když zůstalo statisticky nevýznamné). Editoři rovněž zaznamenali statisticky významné (2násobné) zvýšení rizika závažných tromboembolických příhod u této skupiny, což je výsledek, který společnost Merck v NEJM neuvedla, ačkoli tuto informaci veřejně sdělila v březnu 2000, tedy osm měsíců před zveřejněním.
Autoři studie, včetně autorů, kteří nebyli členy společnosti Merck, reagovali tvrzením, že ke třem dodatečným infarktům došlo po předem stanoveném mezním datu pro sběr dat, a proto nebyly vhodně zahrnuty. (Použití předem stanoveného mezního data také znamenalo, že nebyla zaznamenána další cévní mozková příhoda v populaci s naproxenem). Dále uvedli, že dodatečné údaje kvalitativně nezměnily žádný ze závěrů studie a výsledky úplných analýz byly sděleny úřadu FDA a uvedeny na varovném štítku přípravku Vioxx. Dále uvedli, že všechny údaje ve „vynechané“ tabulce byly otištěny v textu článku. Autoři se postavili za původní článek.
NEJM se postavil za svůj redakční článek s tím, že v článku nebylo nikdy zmíněno hraniční datum, ani autoři neuvedli, že hraniční datum pro kardiovaskulární nežádoucí příhody bylo dříve než pro gastrointestinální nežádoucí příhody. Rozdílné mezní hodnoty zvýšily uváděné přínosy přípravku Vioxx (snížení žaludečních potíží) oproti rizikům (zvýšení počtu srdečních infarktů).
Někteří vědci obvinili redakci NEJM z nepodložených obvinění. Jiní redakčnímu článku tleskali. Renomovaný výzkumný kardiolog Eric Topol, významný kritik společnosti Merck, obvinil společnost Merck z „manipulace s údaji“ a řekl: „Myslím, že nyní je proces vědeckého pochybení skutečně plně podpořen“. Phil Fontanarosa, výkonný redaktor prestižního časopisu Journal of the American Medical Association, úvodník uvítal a uvedl, že „jde o další z dlouhé řady nedávných příkladů, které vyvolávají skutečné obavy o důvěru ve studie sponzorované průmyslem“.
Dne 15. května 2006 deník Wall Street Journal uvedl, že v nočním e-mailu, který napsal externí specialista na vztahy s veřejností a který byl rozeslán pracovníkům časopisu několik hodin před zveřejněním Vyjádření znepokojení, se předpovídalo, že „výtka odvede pozornost na společnost Merck a přiměje média, aby ignorovala vlastní roli New England Journal of Medicine při podpoře prodeje Vioxxu.“
„Interní e-maily ukazují, že vyjádření znepokojení časopisu New England Journal bylo načasováno tak, aby odvedlo pozornost od výpovědi, v níž výkonný redaktor Gregory Curfman učinil potenciálně škodlivá přiznání ohledně postupu časopisu při zpracování studie Vioxx. Dr. Curfman v této výpovědi, která je součástí soudního sporu ve věci Vioxxu, připustil, že nedbalá redakce mohla autorům pomoci uvést v článku zavádějící tvrzení.“ Deník uvedl, že „nejednoznačný“ jazyk NEJM uvedl novináře v omyl a ti se mylně domnívali, že společnost Merck vymazala údaje týkající se dalších tří infarktů, a nikoli prázdnou tabulku, která neobsahovala žádné statistické informace; „New England Journal tvrdí, že se nepokusil tyto chyby opravit“. Vyšetřování ukázalo, že společnost Merck měla několik let k dispozici informace, které naznačovaly zvýšené riziko srdečních příhod, a viceprezident Edward Scolnick vzal velkou část viny za zamlčení těchto informací na sebe.
Ověřovatelé FDA si byli vědomi možného kardiovaskulárního rizika již v roce 1999a tvrdilo se, že společnost Merck zmanipulovala své EKG testy týden poté, co externí kontrolní komise poskytla své konzultace, aby výslovně vyloučila vysoce rizikové faktory u subjektů zkoušek, aby se vyhnula zjištění účinku, pak předcházela změnám svých zkoušek o téměř tři měsíce dříve.
Alzheimerova chorobaEdit
V letech 2000 a 2001 provedla společnost Merck několik studií s rofekoxibem, jejichž cílem bylo zjistit, zda lék zpomaluje nástup Alzheimerovy choroby. Společnost Merck kladla na tyto studie velký důraz s odůvodněním, že jsou relativně rozsáhlé (téměř 3000 pacientů) a porovnávaly rofekoxib s placebem, nikoliv s jiným lékem proti bolesti. Tyto studie zjistily zvýšenou úmrtnost pacientů užívajících rofekoxib, ačkoli tato úmrtí většinou nesouvisela se srdcem. Nezjistily však žádné zvýšené kardiovaskulární riziko způsobené rofekoxibem. Před rokem 2004 společnost Merck tyto studie uváděla jako důkaz, na rozdíl od studie VIGOR, o bezpečnosti rofekoxibu.
Studie APPROVeEdit
V roce 2001 zahájila společnost Merck tříletou studii APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), jejímž hlavním cílem bylo zhodnotit účinnost rofekoxibu při profylaxi kolorektálních polypů. Celekoxib již byl pro tuto indikaci schválen a doufalo se, že se k indikacím rofekoxibu přidá i tato. Dalším cílem studie bylo další hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti rofekoxibu.
Studie APPROVe byla předčasně ukončena, když předběžné údaje ze studie ukázaly zvýšené relativní riziko nežádoucích trombotických kardiovaskulárních příhod (včetně srdečního infarktu a mozkové mrtvice), které začalo po 18 měsících léčby rofekoxibem. U pacientů užívajících rofekoxib oproti placebu bylo relativní riziko těchto příhod 1,92 (rofekoxib 1,50 příhod oproti placebu 0,78 příhod na 100 pacientských let). Výsledky prvních 18 měsíců studie APPROVe neprokázaly zvýšené relativní riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Kromě toho byla celková a kardiovaskulární úmrtnost v populaci pacientů užívajících rofekoxib a placebo podobná.
Shrnem studie APPROVe naznačuje, že dlouhodobé užívání rofekoxibu má za následek téměř dvojnásobné riziko vzniku srdečního infarktu nebo cévní mozkové příhody ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo.
Další studieEdit
Předregistrační klinické studie fáze III, stejně jako studie APPROVe, neprokázaly žádné zvýšené relativní riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod během prvních osmnácti měsíců užívání rofekoxibu (Merck, 2004). Jiní poukazují na to, že „studie 090“, předschvalovací studie, prokázala trojnásobné zvýšení kardiovaskulárních příhod ve srovnání s placebem, sedminásobné zvýšení ve srovnání s nabumetonem (další ) a osminásobné zvýšení srdečních infarktů a mozkových příhod dohromady ve srovnání s oběma kontrolními skupinami. Přestože se jednalo o relativně malou studii a pouze poslední výsledek byl statisticky významný, kritici obvinili společnost Merck, že toto časné zjištění mělo přimět k urychlenému provedení rozsáhlejších studií kardiovaskulární bezpečnosti rofekoxibu. Společnost Merck uvádí, že v době ukončení studie 090 již zahájila studii VIGOR. Ačkoli studie VIGOR byla primárně určena k prokázání nových způsobů použití rofekoxibu, shromažďovala také údaje o nežádoucích kardiovaskulárních důsledcích.
Několik velmi rozsáhlých observačních studií rovněž zjistilo zvýšené riziko srdečního infarktu způsobené rofekoxibem. Například nedávná retrospektivní studie 113 000 starších Kanaďanů naznačila hraniční statisticky významné zvýšené relativní riziko srdečního infarktu 1,24 v důsledku užívání přípravku Vioxx, přičemž relativní riziko 1,73 při užívání vyšších dávek přípravku Vioxx. (Levesque, 2005). Jiná studie, využívající údaje společnosti Kaiser Permanente, zjistila relativní riziko 1,47 pro užívání nízkých dávek přípravku Vioxx a 3,58 pro užívání vysokých dávek přípravku Vioxx ve srovnání se současným užíváním celekoxibu, ačkoli menší číslo nebylo statisticky významné a relativní riziko ve srovnání s jinými populacemi nebylo statisticky významné. (Graham, 2005).
Nejnovější metastudie 114 randomizovaných studií s celkem více než 116 000 účastníky, publikovaná v časopise JAMA, navíc ukázala, že Vioxx jednoznačně zvyšuje riziko onemocnění ledvin (ledvin) a srdeční arytmie.
Další inhibitory COX-2Pravidel
V roce 2005 vydal Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) sdělení, ve kterém dospěl k závěru, že spolu s dalšími v té době schválenými COX-2 selektivními NSAID (tj, celekoxibem a valdekoxibem) byl rofekoxib spojen se zvýšeným rizikem závažných nežádoucích KV příhod ve srovnání s placebem. Rovněž uvedli, že dostupné údaje neumožňují seřadit tyto léky s ohledem na KV riziko.
V USA je stále k dostání pouze přípravek celebrex (generický název je celekoxib).
Regulační orgány po celém světě nyní vyžadují varování před kardiovaskulárním rizikem u inhibitorů COX-2, které jsou stále na trhu. Například v roce 2005 regulační orgány EU požadovaly následující změny v informacích o přípravku a/nebo na obalech všech inhibitorů COX-2:
- Kontraindikace uvádějící, že inhibitory COX-2 se nesmí používat u pacientů s prokázanou ischemickou chorobou srdeční a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním (cévní mozkovou příhodou) a také u pacientů s periferním arteriálním onemocněním
- Zvýšená varování pro zdravotnické pracovníky, aby byli opatrní při předepisování inhibitorů COX-2 pacientům s rizikovými faktory srdečních onemocnění, jako je hypertenze, hyperlipidemie (vysoká hladina cholesterolu), diabetes a kouření
- Vzhledem k souvislosti mezi kardiovaskulárním rizikem a expozicí inhibitorům COX-2 se lékařům doporučuje, aby používali nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu léčby
Ostatní NSAIDsEdit
Od stažení přípravku Vioxx vyšlo najevo, že negativní kardiovaskulární účinky mohou mít nejen ostatní inhibitory COX-2, ale dokonce i většina ostatních NSAIDs. Teprve s nedávným vývojem léků, jako je Vioxx, provedly farmaceutické společnosti takové dobře provedené studie, které by takové účinky mohly prokázat, a tento druh studií nebyl nikdy proveden u starších „důvěryhodných“ NSAID, jako je ibuprofen, diklofenak a další. Možnou výjimkou může být aspirin a naproxen vzhledem k jejich antiagregačním vlastnostem pro trombocyty.
Analýzy provedené v roce 2011, resp. 2013 McGettiganem a skupinou Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators prokázaly, že riziko závažných KV příhod je u COX-2 selektivních a neselektivních NSA závislé na dávce, snad s výjimkou naproxenu, a vysoké terapeutické dávky neselektivních NSA (např. ibuprofen 2400 mg/den, diklofenak 150 mg/den) nesly podobné KV riziko ve srovnání s kombinovanou skupinou terapeutických a supra-terapeutických dávek COX-2 selektivních NSAID (např. rofekoxib).
V roce 2014 Patrono a Baigent shrnuli všechny v současnosti dostupné údaje v přehledovém článku v časopise Circulation a dospěli k závěru, že s výjimkou gastrointestinální toxicity se zdá, že účinnost ani hlavní kardiorenální komplikace COX-2 selektivních NSAID nejsou ovlivněny úrovní jejich COX-2 selektivity. Dospěli k závěru, že KV riziko spojené s NSAID závisí na dávce a délce užívání.
Tento závěr byl dále podpořen výsledky studie celekoxib PRECISION z roku 2016, které neprokázaly žádný rozdíl v četnosti KV příhod mezi COX-2 selektivním NSAID celekoxibem a neselektivními NSAID ibuprofenem a naproxenem.