Resumen
Los investigadores han sugerido que el destino de un frente de onda inducido por la descarga en el borde de un «ánodo virtual» (una región hiperpolarizada por la descarga) es un factor clave que determina el éxito o el fracaso durante la desfibrilación del corazón. En este artículo, utilizamos un sencillo modelo informático unidimensional para examinar la velocidad de propagación a través de una región hiperpolarizada. Nuestro objetivo es poner a prueba la hipótesis de que la propagación rápida a través de un ánodo virtual puede causar el fracaso de la propagación en el borde del ánodo virtual. Los cálculos apoyan esta hipótesis y sugieren que la constante de tiempo de la puerta de inactivación del sodio es un parámetro importante. Estos resultados pueden ser significativos para entender el mecanismo del límite superior de vulnerabilidad.
1. Introducción
En los Estados Unidos, cientos de miles de personas mueren cada año por muerte súbita cardíaca, siendo la gran mayoría de esas muertes causadas por fibrilación ventricular. Si su corazón comienza a fibrilarse, sólo sobrevivirá unos minutos a menos que sea reanimado mediante una fuerte descarga eléctrica: la desfibrilación. La industria de los dispositivos médicos es un negocio multimillonario, pero los desfibriladores se diseñan de forma empírica. Hasta que no tengamos un conocimiento completo de la desfibrilación, no podremos diseñar desfibriladores partiendo de los primeros principios.
Los científicos estudian la desfibrilación utilizando diversas herramientas y desde una variedad de perspectivas . Dos avances de las últimas décadas son especialmente importantes. El primero fue el descubrimiento por parte de Fabiato et al. del «límite superior de vulnerabilidad» (ULV). Una descarga débil no inducirá la reentrada en el corazón. Una descarga más fuerte programada durante el «periodo vulnerable» puede iniciar la reentrada, que a menudo decae en fibrilación. Sorprendentemente, una descarga aún más fuerte no produce reentrada. El ULV se define como la descarga más fuerte que provoca la reentrada y suele ser similar al umbral de desfibrilación. Una hipótesis es que una descarga de desfibrilación satisfactoria no sólo debe detener la fibrilación preexistente, sino que además no debe reinducir la fibrilación mediante el mecanismo de inicio de la reentrada utilizando una descarga más débil que la ULV . Esta hipótesis del límite superior de vulnerabilidad fue probada y refinada en los laboratorios de Ideker y Chen y tiene mucho apoyo experimental.
El segundo avance fue la hipótesis del electrodo virtual . En 1998, Efimov et al. introdujeron el concepto de «singularidad de fase inducida por un electrodo virtual». La hiperpolarización inducida por el choque desexcita el tejido cardíaco, creando una región excitable a través de la cual pueden propagarse los frentes de onda, un «ánodo virtual». Después de la descarga, una interacción electrotónica en la frontera entre el tejido despolarizado y el hiperpolarizado desencadena un frente de onda, la «excitación de ruptura» , que sólo puede propagarse en una dirección hacia la región excitable recién creada, lo que da lugar a la formación de una singularidad de fase y un circuito reentrante .
¿Cómo explica la hipótesis de la singularidad de fase inducida por el electrodo virtual la ULV? Varios investigadores han sugerido un mecanismo: una descarga fuerte provoca una rápida propagación a través del tejido hiperpolarizado, de modo que cuando el frente de onda alcanza el borde del ánodo virtual, el tejido circundante aún no ha recuperado la excitabilidad y el frente de onda muere. Un choque más débil hace que el frente de onda se propague a través del ánodo virtual más lentamente, proporcionando tiempo suficiente para que el tejido circundante se recupere. Cheng et al. descubrieron que la velocidad del frente de onda posterior a la descarga dependía de la magnitud de la hiperpolarización al final de la descarga y que la reentrada sólo se producía cuando esta velocidad era lenta. Banville et al. observaron resultados similares en sus experimentos, y Rodríguez y Trayanova predijeron un comportamiento análogo utilizando simulaciones numéricas de todo el corazón.
Estos resultados sugieren que la velocidad del frente de onda inducido por la descarga es crucial para determinar si se desarrolla la reentrada. En este trabajo, utilizamos un sencillo modelo informático unidimensional para examinar la velocidad de propagación a través de una región hiperpolarizada. Nuestro objetivo es probar la hipótesis de que la propagación rápida a través de un ánodo virtual puede hacer que la propagación falle en el borde del ánodo virtual.
2. Métodos
Consideramos una hebra unidimensional de tejido cardíaco gobernada por la ecuación del cable𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2,(1) donde 𝑉 es el potencial transmembrana, 𝐽mem es la corriente de membrana, 𝐽stim es una corriente de estímulo de membrana aplicada, 𝐶 es la capacitancia de membrana (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 y 𝑔𝑒 son las conductividades intercelular y extracelular (cada una de 0,186 S/m), y 𝛽 es la relación superficie/volumen (0,3 μm-1). En nuestra simulación numérica, aproximamos las derivadas como diferencias finitas utilizando un método explícito 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) La tensión inicial es el potencial de reposo, 𝑉rest=-84,6 mV. El filamento tiene una longitud de 20 mm y está sellado en los extremos. El paso espacial Δ𝑥 es de 0,1 mm, y el paso temporal Δ𝑡 es de 0,005 ms.
La corriente de membrana se calcula utilizando el modelo Beeler-Reuter , que consta de cuatro términos: 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1, y 𝐽𝑥1. Las corrientes de potasio 𝐽𝑥1 y 𝐽K1 dependen del voltaje, y 𝐽𝑥1 también depende del tiempo. 𝐽Na y 𝐽𝑠 son las corrientes de sodio y de calcio, donde la corriente de sodio es la principal responsable de la subida del potencial de acción. El modelo contiene ocho variables: 𝑉, la concentración de calcio intracelular , y seis puertas de canales iónicos: 𝑚, ℎ, 𝑗 (corriente de sodio), 𝑓, 𝑑 (corriente de calcio), y 𝑥1 (corriente de potasio).
En el modelo Beeler-Reuter, una fuerte hiperpolarización provoca inestabilidades debido a la naturaleza exponencial de 𝐽K1 y 𝐽𝑥1. Para evitar este problema, suponemos que para 𝑉<-110 mV las corrientes 𝐽K1 y 𝐽𝑥1 son funciones lineales del voltaje :𝐽K1=-0,07656+5,329(𝑉+0,110),𝐽𝑥1=-0.11776+6.441(𝑉+0.110),(3) donde 𝐽K1 y 𝐽𝑥1 están en A/m2, 𝑉 está en voltios, y 𝐽𝑥1 se utiliza en el cálculo de 𝐽𝑥1 multiplicándolo por la variable de puerta 𝑥1. Además, los estímulos fuertes pueden hacer que se conviertan en negativos. Para solucionar este problema, requerimos que > 0 . Por último, las inestabilidades surgen debido a la rápida respuesta de las puertas del canal de iones (en particular la puerta 𝑚) en grandes polarizaciones. Las puertas deberían permanecer entre cero y uno, pero a veces se desvían de este rango cuando su constante de tiempo cae por debajo del paso de tiempo Δ𝑡. Para evitar que esto ocurra, requerimos que todas las constantes de tiempo sean mayores o iguales a Δ𝑡 .
Para determinar las condiciones iniciales, ejecutamos una simulación suficientemente larga para asegurar que 𝑉, , y todas las puertas alcancen sus valores de reposo en estado estacionario. En todas las demás simulaciones, aplicamos un estímulo S1 de 5 ms de duración al tejido en reposo comenzando en 𝑡=0. El estímulo S1 𝐽stim=𝐽depol despolariza el 1 mm más a la izquierda del tejido (0<<1 mm). Simultáneamente, los siguientes 9 mm (1mm<<10 mm) se hiperpolarizan utilizando una corriente 𝐽stim=𝐽hyper, con𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) donde 𝛼=9. Esta región hiperpolarizada simula el «ánodo virtual» observado durante la estimulación cardíaca unipolar y encontrado en los experimentos de Efimov et al. La región de 10mm<<20 mm no se estimula (𝐽stim=0). El umbral de estímulo para el tejido en reposo es 𝐽depol=0,0633 A/m2. Para todas las simulaciones, además de las realizadas para encontrar el umbral de reposo, fijamos S1 como el doble del umbral, 𝐽depol=0,127 A/m2.
El primer estímulo crea un potencial de acción que se propaga por el filamento. Aplicamos un segundo estímulo de 5 ms, S2, que comienza en el tiempo 𝑡2 cerca del final del período refractario del potencial de acción S1. De nuevo, la región 0<<1 mm está despolarizada, y la región 1mm<<10 mm está hiperpolarizada, con la corriente de estímulo de despolarización nueve veces más fuerte que la corriente de estímulo de hiperpolarización. En las simulaciones que utilizan una tasa de estimulación más alta, se aplican diez estímulos S1 cada 400 ms, seguidos de S2. En una simulación, S1 es uniforme (𝐽stim=𝐽depol sobre todo el filamento 0<<20 mm), pero S2 es como se ha descrito anteriormente.
La velocidad de propagación 𝑢 se determina encontrando el tiempo 𝑡max cuando 𝑑𝑉/𝑑𝑡 es máximo (durante la carrera ascendente) para cada punto 𝑥 y luego calculando𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max.(𝑥-Δ𝑥)(5) Al encontrar los tiempos con el máximo 𝑑𝑉/𝑑𝑡, ignoramos los primeros 5 ms después del final del estímulo S2, y no consideramos los tiempos en los que el potencial está por debajo de -60 mV, porque en estos momentos un gran 𝑑𝑉/𝑑𝑡 suele estar causado por la recuperación de la hiperpolarización y no por un potencial de acción en propagación.
3. Resultados
La figura 1 muestra la curva fuerza-intervalo para el estímulo S2. Después de unos 320 ms, la curva es casi plana y se acerca al umbral del tejido en reposo. Para tiempos más tempranos, el estímulo umbral es mayor, reflejando la refractariedad del potencial de acción S1.
Curva fuerza-intervalo: la fuerza mínima necesaria del estímulo S2 para excitar un potencial de acción de propagación para varios intervalos S1-S2.
El destino del potencial de acción S2 se muestra junto con la curva fuerza-intervalo en la Figura 2, para estímulos mucho más fuertes. El eje vertical indica la fuerza del estímulo dividida por la fuerza del umbral para el tejido en reposo, y el gráfico muestra las fuerzas de S2 hasta 50 veces el umbral. El rojo indica que el estímulo S2 no disparó un potencial de acción. El azul indica que un potencial de acción se propagó por todo el filamento (hasta 𝑥=20 mm). De particular interés es la región correspondiente a los estímulos fuertes e intervalos cortos (púrpura), cuando el potencial de acción S2 se propagó hasta el borde del ánodo virtual (𝑥=10 mm) y luego murió. Si tomamos nuestro criterio para una respuesta «exitosa» al estímulo S2 como la propagación hasta el borde derecho del filamento, entonces para muchos intervalos hay un rango de fuerzas de estímulo que son exitosas, y los estímulos fuera de este rango (ya sea mayor o menor) fallan. Por ejemplo, en un intervalo de 300 ms, el estímulo S2 tiene éxito en un rango de aproximadamente 8 a 20 veces el umbral.
El comportamiento en función de la fuerza del estímulo S2 y del intervalo S1-S2. El azul indica que el potencial de acción S2 se propagó a lo largo de todo el filamento de 20 mm, el púrpura indica que el potencial de acción S2 se propagó aproximadamente a la mitad (hasta el borde de la región hiperpolarizada) y luego murió, y el rojo indica que el estímulo S2 no logró excitar un potencial de acción. Los puntos A, B, C y D corresponden a las cuatro simulaciones que se muestran con más detalle en la Figura 3.
Para entender mejor el destino del potencial de acción S2, trazamos 𝑉 frente a 𝑥 en varios momentos de la Figura 3, correspondientes a los cuatro puntos A, B, C y D de la Figura 2. En la Figura 3(a), el estímulo S2 se aplica a 𝑡2=285 ms y tiene una fuerza de 13 veces el umbral. La curva superior se dibuja a 𝑡=295 ms, poco después de que termine el estímulo S2. La gran despolarización de la izquierda es causada directamente por el estímulo, al igual que la hiperpolarización más débil en el rango de 1mm<<10 mm. En momentos posteriores, la despolarización de la izquierda muere sin excitar un potencial de acción (el tejido era refractario), un comportamiento que corresponde a la región roja de la figura 2. En la Figura 3(b), el estímulo es ligeramente más fuerte (14 veces el umbral), y se excita un potencial de acción (véase 𝑡=325 ms), pero no se propaga mucho más allá de 𝑥=10 mm, un ejemplo de la región púrpura de la Figura 2. En la Figura 3(c), el estímulo S2 (13 veces el umbral) se aplica ligeramente más tarde (𝑡2=290 ms), y el potencial de acción se propaga con éxito a través de todo el filamento, lo que corresponde a la región azul de la Figura 2. Un pequeño aumento de la fuerza del estímulo (14 veces el umbral) al mismo tiempo (𝑡2=290 ms), que se muestra en la Figura 3(d), provoca un fallo de propagación en el borde del ánodo virtual.
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(a)
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Tensión 𝑉 en función de la posición 𝑥 en cuatro tiempos. (a) Para un S2 de 13 veces el umbral en 𝑡2=285 ms, el estímulo no excita un potencial de acción. (b) Para un S2 de 14 veces el umbral a 𝑡2=285 ms, un potencial de acción S2 se propaga a lo largo del filamento hasta aproximadamente 𝑥=10 mm, tras lo cual muere. (c) Para un S2 de 13 veces el umbral a 𝑡2=290 ms, un potencial de acción S2 se propaga a lo largo de toda la cadena. (d) Para un S2 de 14 veces el umbral a 𝑡2=290 ms, un potencial de acción de S2 se propaga a lo largo de la hebra hasta 𝑥=10 mm y luego muere.
La Figura 3 plantea una pregunta interesante: ¿por qué el potencial de acción de S2 se propaga con éxito hasta el final de la hebra en algunos casos pero muere en el borde del ánodo virtual en otros, un comportamiento que corresponde al límite que divide las regiones azul y púrpura en la Figura 2? Un cambio en la refractariedad de S1 desempeña un papel, porque el límite depende del intervalo. Sin embargo, incluso con un intervalo fijo, el aumento de la intensidad del estímulo S2 puede hacer que la propagación falle. Para explorar el mecanismo subyacente a este comportamiento, examinamos la velocidad de propagación en función de la posición.
En la Figura 4(a), el estímulo subumbral de S2 no consigue excitar un potencial de acción, por lo que la velocidad es cero excepto cerca del borde izquierdo, donde la difusión de la despolarización causada por el estímulo se disfraza de propagación. En cada uno de los otros tres casos (Figuras 4(b)-4(d)), la velocidad en la región hiperpolarizada es de aproximadamente 0,21 m/s (excepto para un transitorio inicial asociado al estímulo). El frente de onda se ralentiza cerca del borde del ánodo virtual (𝑥=10 mm) y luego muere allí (Figuras 4(b) y 4(d)) o se propaga con éxito a través de la región lenta y posteriormente recupera su velocidad (Figura 4(c)). Sin embargo, no hay una diferencia obvia de la velocidad de propagación dentro del ánodo virtual entre las dos simulaciones utilizando un estímulo S2 a 𝑡2=290 ms (Figuras 4(c) y 4(d)).
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.
Debido a que los estímulos utilizados en las Figuras 3 y 4 son tan similares, es difícil detectar alguna diferencia en la velocidad máxima a través de la región hiperpolarizada (todas son de aproximadamente 0,21 a 0,22 m/s). Para aclarar la relación entre la fuerza del estímulo y la velocidad de propagación, comparamos las velocidades para tres fuerzas de estímulo S2 muy diferentes (Figura 5(a)). Los tres potenciales de acción S2 tienen velocidades que son más lentas que la velocidad del potencial de acción S1, que viajó alrededor de 0,25 a 0,26 m/s. De hecho, incluso para estímulos muy fuertes (50-100 veces el umbral de reposo), la velocidad de propagación del S2 a través del tejido hiperpolarizado nunca supera los 0,26 m/s. Por lo tanto, es incorrecto decir que la hiperpolarización acelera la propagación a través del ánodo virtual en comparación con la velocidad del potencial de acción S1. Sin embargo, el grado de ralentización en el ánodo virtual causado por la refractariedad de S1 se reduce a medida que aumenta la intensidad del estímulo de S2.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Velocidad de propagación y (b) tiempo de llegada para un estímulo S2 aplicado a 𝑡2=300 ms con una fuerza S2 de 10 (gris), 20 (verde) y 30 (rojo) veces el umbral. La velocidad y el tiempo de llegada del potencial de acción S1 (azul) se muestran para su comparación.
Otra característica interesante de la Figura 5(a) es la diferencia entre la velocidad del frente de onda S2 dentro del ánodo virtual y en su borde. A 10 veces el umbral de propagación se ralentiza significativamente en el ánodo virtual, pero la ralentización adicional en el borde del ánodo virtual no es grande. Por otro lado, a 20 veces el umbral la propagación en el ánodo virtual es algo más rápida que para el estímulo S2 más débil, pero la ralentización en el borde del ánodo virtual es bastante dramática. Para 30 veces el umbral, la velocidad dentro del ánodo virtual aumenta aún más, de modo que es sólo ligeramente más lenta que el potencial de acción S1, pero la ralentización en el borde del ánodo virtual es tan marcada que la propagación falla. Por lo tanto, el aumento de la fuerza del estímulo S2 provoca dos efectos contrapuestos: aumenta la velocidad dentro del ánodo virtual pero la disminuye en el borde.
Para determinar cuál de estos efectos es el dominante, la Figura 5(b) muestra el tiempo de llegada del potencial de acción en función de la distancia. En este gráfico, una velocidad más lenta corresponde a una pendiente más pronunciada. Está claro que el aumento de la velocidad a través del ánodo virtual es el efecto más importante, ya que da lugar a un tiempo de llegada más corto para los estímulos fuertes. Otro factor puede ser el lugar donde se origina el potencial de acción. En el caso de choques S2 más fuertes, el potencial de acción comienza en valores más grandes de 𝑥, obteniendo esencialmente una «ventaja» en su carrera a través del ánodo virtual (esto se denomina a veces el efecto «cátodo virtual» ). El tiempo de llegada del frente de onda S2 al borde del ánodo virtual es el factor crucial y está determinado tanto por la velocidad como por el origen del potencial de acción. Cuando el tiempo de llegada se retrasa lo suficiente como para que el tejido circundante tenga tiempo de recuperar la excitabilidad, el éxito de la propagación es más probable.
Si la recuperación de la excitabilidad es realmente la clave del éxito de la propagación, deberíamos ver diferencias en la inactivación del canal de sodio (la principal influencia en la excitabilidad) a medida que variamos la fuerza del estímulo S2. En el modelo Beeler-Reuter, el canal de sodio tiene dos puertas de inactivación – ℎ y 𝑗 – con propiedades similares, excepto que 𝑗 tiene una constante de tiempo más lenta que ℎ. La Figura 6 muestra 𝑉, ℎ y 𝑗 como funciones de la posición para varios tiempos. Para las tres intensidades de estímulo de S2 que examinamos, la hiperpolarización del ánodo virtual es suficiente para abrir ℎ completamente (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, justo al final de la descarga de S2), y permanece abierta hasta que pasa el potencial de acción de S2 (𝑡=330 ms). En la región fuera del ánodo virtual (10mm<<20 mm) ℎ se cierra durante e inmediatamente después de la descarga (𝑡=305, 330 ms); el tejido es refractario desde el potencial de acción S1, y el estímulo S2 tiene poco efecto. Sólo alrededor de 𝑡=355 ms esta región comienza a recuperar la excitabilidad. La dramática diferencia en la fuerza del estímulo S2 de las tres simulaciones de la Figura 6 da como resultado sólo pequeñas diferencias en la puerta ℎ en el ánodo virtual (𝑡=305 ms). Sin embargo, debido a su mayor constante de tiempo, la hiperpolarización en el ánodo virtual no es suficiente para conducir la puerta de inactivación lenta del sodio, 𝑗, completamente abierta. En cambio, su valor en el ánodo virtual depende en gran medida del estímulo S2. Así, la excitabilidad del tejido en el ánodo virtual es mayor para los estímulos S2 más fuertes (hay un valor mayor de 𝑗 a 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm). Para ver esto más claramente, compare el trazo 𝑗 (curva verde) en los paneles superiores (𝑡=305 ms) para cada una de las tres columnas (para estímulos S2 de 10, 20 y 30 veces el umbral) de la Figura 6. El punto clave es que el valor de 𝑗 en el ánodo virtual (por ejemplo, mire 𝑥=5 mm) aumenta a medida que aumenta el estímulo S2, desde 𝑗=0,3 para 10 veces el umbral, a 𝑗=0,5 para 20 veces el umbral, a 𝑗=0,7 para 30 veces el umbral (ver flechas en la Figura 6). La velocidad de propagación es, por tanto, más rápida para los estímulos fuertes; a los 330 ms el potencial de acción para el estímulo 10x ha alcanzado unos 𝑥=5,8 mm, mientras que para el estímulo 30x ya ha alcanzado 𝑥=7,2 mm. A 𝑡=355 ms, cuando el frente de onda S2 iniciado por las descargas débiles (Figuras 6(a) y 6(b)) alcanza el borde del ánodo virtual, el tejido adyacente al ánodo virtual (aproximadamente 𝑥=11 mm) ha recuperado la excitabilidad lo suficiente como para soportar la propagación. Para un choque fuerte (Figura 6(c)) el frente de onda llegó antes de 355 ms, falló en el borde del ánodo virtual, y en el marco 𝑡=355 ms el frente de onda ya ha comenzado a decaer. Los gráficos 𝑡=380 ms muestran una propagación exitosa más allá del borde del ánodo virtual en las figuras 6(a) y 6(b) y un fallo en la figura 6(c).
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(b)
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El voltaje 𝑉 (azul) y las puertas de inactivación del canal de sodio ℎ (rojo) y 𝑗 (verde) como funciones de la posición 𝑥 para los tiempos indicados en la parte superior de cada cuadro (en ms). El estímulo S2 se aplica a 𝑡2=300 ms y tiene una fuerza de (a) 10, (b) 20 y (c) 30 veces el umbral.
Para determinar si la tasa de estimulación de S1 tiene alguna influencia en los resultados, repetimos nuestras simulaciones utilizando diez estímulos de estimulación de S1 separados cada uno por 400 ms. Los resultados son cualitativamente los mismos, aunque el comportamiento fuerza-intervalo de la Figura 2 se desplaza hacia intervalos más cortos en unos 40 ms. Esta observación es coherente con los resultados de Bennett y Roth, que descubrieron que la curva fuerza-intervalo para una situación similar no cambiaba, excepto por un desplazamiento hacia intervalos más cortos cuando se aumentaba la tasa de estimulación de S1. También realizamos simulaciones en las que S1 se suministra a lo largo de todo el filamento simultáneamente (con S2 sin cambios respecto a lo descrito anteriormente). De nuevo, los resultados cualitativos no cambian por la eliminación del gradiente refractario de S1, pero cuantitativamente la curva fuerza-intervalo se desplaza a intervalos más cortos, reflejando el tiempo de propagación a través del ánodo virtual (unos 40 ms). Esto es coherente con estudios anteriores sobre la reentrada inducida por electrodos virtuales, en los que la localización y la polaridad del circuito de reentrada S2 era casi independiente del gradiente refractario S1.
4. Discusión
Nuestras simulaciones apoyan la hipótesis de que la velocidad de propagación a través del ánodo virtual es un factor clave en el éxito de la propagación. Si la velocidad es lenta (porque la descarga de S2 no restauró completamente la excitabilidad del tejido), el tejido circundante no afectado por la descarga tiene más tiempo para recuperar la excitabilidad, haciendo posible la propagación desde el ánodo virtual hacia el tejido circundante. Un estímulo S2 más fuerte aplicado al tejido refractario conduce a una mayor hiperpolarización, lo que resulta en una mayor recuperación de la excitabilidad, lo que implica una mayor velocidad, aumentando así la probabilidad de fallo de propagación en el borde del ánodo virtual. Este comportamiento es coherente con una explicación anterior sobre el mecanismo del fenómeno de «no respuesta» en el tejido cardíaco , con sugerencias anteriores sobre el mecanismo de la ULV , y con los cálculos que sugieren que «el destino del frente de onda de ruptura inducido por el choque cuando alcanza el borde del ánodo virtual resultó ser la clave para entender la ULV» .
Las variaciones en las puertas de inactivación del sodio ℎ y 𝑗 influyen en la excitabilidad, explican las diferencias de velocidad de la figura 4 y, por tanto, determinan el éxito o el fracaso de la propagación. En el tejido normal en reposo, tanto ℎ como 𝑗 son casi uno (esto puede no ser cierto para el tejido en el que el potencial de reposo se ha elevado, por ejemplo, por un alto nivel de potasio extracelular). Por lo tanto, la excitabilidad del tejido hiperpolarizado tras una descarga S2 no puede ser mayor que la excitabilidad del tejido en reposo: la excitabilidad es máxima cuando tanto ℎ como 𝑗 son uno y no puede ser mayor. Sin embargo, cuando la descarga S2 se aplica a un tejido refractario o incompletamente recuperado -como el que suele estar presente en el hueco excitable de un circuito reentrante-, la fuerza de la hiperpolarización influye en lo bien que el estímulo puede obligar al tejido a recuperarse de la refractariedad. El factor principal parece ser la puerta 𝑗, ya que su constante de tiempo más lenta no le permite recuperar la excitabilidad rápidamente. Otras puertas -como la puerta de inactivación de la corriente de calcio, 𝑓- no cambian significativamente en respuesta a una hiperpolarización de 5 ms de duración debido a su lenta constante de tiempo y, por tanto, desempeñan un papel menor en la determinación de la respuesta del tejido a la hiperpolarización. El estado del tejido antes de la descarga S2 (por ejemplo, durante la estimulación rápida) también desempeña un papel en la determinación de la recuperación de la excitabilidad.
Los cálculos presentados aquí tienen varias limitaciones. (1) El modelo se basa en una aproximación unidimensional del tejido cardíaco. No podemos observar la reentrada, que es intrínsecamente un evento bidimensional o tridimensional, en estas simulaciones, por lo que no podemos calcular directamente la ULV. Además, otros factores que influyen en la velocidad de propagación, como la curvatura del frente de onda, están ausentes en nuestros cálculos. No obstante, al utilizar un modelo unidimensional simple, podemos aislar y centrarnos en el mecanismo de recuperación de la refractariedad sin factores de confusión adicionales, como la curvatura del frente de onda. Nuestro modelo predice un comportamiento similar al de la ULV sin la curvatura del frente de onda, lo que sugiere que la curvatura no es un elemento esencial del mecanismo de la ULV. (2) El estado de preshock es mucho más simple que la fibrilación, que no podemos modelar utilizando un cable unidimensional. Sin embargo, el comportamiento en nuestras simulaciones es cualitativamente similar cuando se utilizan frecuencias de estimulación S1 rápidas, y cuando S1 es uniforme en todo el tejido, lo que sugiere que nuestras conclusiones no son sensibles al estado de preshock del tejido. (3) El efecto del estímulo S2 está representado por una distribución artificial de la corriente de membrana (fuertemente despolarizante para 0<<1 mm y débilmente hiperpolarizante para 1mm<<10 mm, con ningún efecto para 10mm<<20 mm). Aunque esta distribución recuerda a la distribución de choque observada por Efimov y otros, no es ciertamente equivalente a su observación. Nuestro objetivo es probar si un modelo extremadamente simple e idealizado para un choque puede explicar el mecanismo de la ULV. Aunque nuestros resultados son sugerentes, es necesario realizar simulaciones adicionales utilizando un modelo más realista antes de sacar conclusiones definitivas. Factores como el tamaño del ánodo virtual y la agudeza del gradiente entre las regiones despolarizadas, hiperpolarizadas y no afectadas pueden ser importantes. (4) Se utiliza el modelo Beeler-Reuter para representar la cinética del canal iónico, en lugar de modelos más modernos (por ejemplo, ). En particular, la representación Beeler-Reuter de las corrientes de potasio y calcio ha sido mejorada en modelos más recientes. Es necesario realizar estudios adicionales para ver si estos resultados se generalizan a otros modelos de membrana, en particular los que tienen diferentes propiedades de los canales de sodio. No obstante, nuestros resultados sugieren que la constante de tiempo de la puerta de inactivación del canal de sodio puede ser importante para determinar cómo la hiperpolarización hace que el frente de onda se propague a través del ánodo virtual. Factores como los fármacos que influyen en esta constante de tiempo pueden desempeñar un papel clave en la determinación del límite superior de vulnerabilidad y, por tanto, del umbral de desfibrilación. Además, nuestros resultados sugieren que el ULV puede ser sensible a la duración de la descarga S2, porque el aumento de la duración alargaría el tiempo disponible para que la descarga elimine la inactivación del canal de sodio y, por lo tanto, aumente la excitabilidad en el ánodo virtual, lo que implica que es más probable que el frente de onda falle en el borde del ánodo virtual, lo que corresponde al éxito de la desfibrilación.
Agradecimiento
Esta investigación fue apoyada en parte por una beca para la investigación de pregrado de la Oficina del Rector de la Universidad de Oakland.