Además de la incidencia reducida de ulceración gástrica, rofecoxib no muestra ningún efecto sobre el tiempo de sangrado o la agregación plaquetaria, incluso a dosis supraterapéuticas. Aparte de estas características, rofecoxib presenta un perfil de efectos adversos similar al de otros AINEs.
Corazón y vasos sanguíneosEditar
Estudio VIGOR y controversia editorialEditar
El estudio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), realizado por Bombardier, et al, comparó la eficacia y los perfiles de efectos adversos de una dosis supraterapéutica de rofecoxib (50 mg/día) frente a una dosis común de naproxeno (500 mg/BID), había indicado un riesgo significativamente 4 veces mayor de infarto agudo de miocardio (ataque al corazón) en los pacientes con rofecoxib en comparación con los pacientes con naproxeno (0,4% frente a 0,1%, RR 0,25) durante una duración media de 9 meses. El riesgo elevado comenzó durante el segundo mes de tratamiento con rofecoxib. No hubo diferencias significativas en la mortalidad por eventos cardiovasculares entre los dos grupos, ni tampoco en la tasa de infarto de miocardio entre los grupos de tratamiento con rofecoxib y naproxeno en pacientes sin alto riesgo cardiovascular. La diferencia en el riesgo global fue por parte de los pacientes con mayor riesgo de infarto, es decir, los que cumplían los criterios para la profilaxis con dosis bajas de aspirina de los acontecimientos cardiovasculares secundarios (infarto de miocardio previo, angina de pecho, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o bypass arterial coronario).
Los científicos de Merck interpretaron el hallazgo como un efecto protector del naproxeno, y dijeron a la FDA que la diferencia en los infartos de miocardio «se debe principalmente» a este efecto protector. El Informe Martin excusó a los directivos afirmando que creían que eran víctimas de la supuesta manipulación de los resultados de las pruebas por parte de Pfizer para promocionar su producto como una alternativa más segura. Algunos comentaristas han señalado que el naproxeno tendría que ser tres veces más eficaz que la aspirina para explicar toda la diferencia, y algunos científicos externos advirtieron a Merck que esta afirmación era inverosímil antes de que se publicara VIGOR. Desde entonces no han aparecido pruebas de un efecto cardioprotector tan grande del naproxeno, aunque varios estudios han encontrado efectos protectores de tamaño similar a los de la aspirina.
Los resultados del estudio VIGOR se presentaron a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en febrero de 2001. En septiembre de 2001, la FDA envió una carta de advertencia al director general de Merck, en la que afirmaba: «Su campaña promocional descarta el hecho de que en el estudio VIGOR se observó que los pacientes que tomaban Vioxx presentaban un aumento de cuatro a cinco veces en los infartos de miocardio (IM) en comparación con los pacientes que tomaban el antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de comparación, Naprosyn (naproxeno).» Esto condujo a la introducción, en abril de 2002, de advertencias en el etiquetado de Vioxx relativas al aumento del riesgo de acontecimientos cardiovasculares (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular).
Meses después de que se publicara la versión preliminar de VIGOR en el New England Journal of Medicine en noviembre de 2000, los editores de la revista se enteraron de que ciertos datos comunicados a la FDA no se habían incluido en el artículo del NEJM. Varios años después, cuando se les mostró un memorándum de Merck durante las declaraciones del primer ensayo federal sobre el Vioxx, se dieron cuenta de que esos datos habían estado a disposición de los autores meses antes de su publicación. Los editores escribieron un editorial en el que acusaban a los autores de ocultar deliberadamente los datos. Publicaron el editorial en los medios de comunicación el 8 de diciembre de 2005, antes de dar a los autores la oportunidad de responder. El editor del NEJM, Gregory Curfman, explicó que la rápida publicación se debía a la inminente presentación de su testimonio en una declaración, que temía que se malinterpretara en los medios de comunicación. Anteriormente había negado cualquier relación entre el momento del editorial y el juicio. Aunque su testimonio no se utilizó realmente en el juicio de diciembre, Curfman había testificado mucho antes de la publicación del editorial.
Los editores acusaron de que «más de cuatro meses antes de que se publicara el artículo, al menos dos de sus autores tenían conocimiento de datos críticos sobre una serie de acontecimientos cardiovasculares adversos que no se incluyeron en el artículo de VIGOR.» Estos datos adicionales incluían tres infartos de miocardio adicionales, y elevaban el riesgo relativo de Vioxx de 4,25 a 5 veces. Todos los infartos adicionales se produjeron en el grupo de bajo riesgo de infarto (el grupo de «aspirina no indicada») y los editores señalaron que la omisión «dio lugar a la conclusión engañosa de que había una diferencia en el riesgo de infarto de miocardio entre los grupos de aspirina indicada y de aspirina no indicada.» El riesgo relativo de infartos de miocardio entre los pacientes a los que no se les indicó aspirina aumentó de 2,25 a 3 (aunque siguió siendo estadísticamente insignificante). Los editores también observaron un aumento estadísticamente significativo (2 veces) del riesgo de episodios tromboembólicos graves para este grupo, un resultado del que Merck no había informado en el NEJM, aunque había divulgado esa información públicamente en marzo de 2000, ocho meses antes de la publicación.
Los autores del estudio, incluidos los que no eran de Merck, respondieron alegando que los tres infartos adicionales se habían producido después de la fecha de corte preespecificada para la recopilación de datos y, por tanto, no se habían incluido adecuadamente. (La utilización de la fecha de corte preestablecida también significó que no se informó de un accidente cerebrovascular adicional en la población del naproxeno). Además, afirmaron que los datos adicionales no cambiaron cualitativamente ninguna de las conclusiones del estudio, y los resultados de los análisis completos se comunicaron a la FDA y se reflejaron en la etiqueta de advertencia de Vioxx. Además, señalaron que todos los datos de la tabla «omitida» estaban impresos en el texto del artículo. Los autores se mantuvieron en el artículo original.
NEJM se mantuvo en su editorial, señalando que la fecha de corte nunca se mencionó en el artículo, ni los autores informaron de que el corte para los efectos adversos cardiovasculares era anterior al de los efectos adversos gastrointestinales. Los diferentes puntos de corte aumentaron los beneficios declarados de Vioxx (reducción de los problemas estomacales) en relación con los riesgos (aumento de los ataques cardíacos).
Algunos científicos han acusado al consejo editorial del NEJM de hacer acusaciones infundadas. Otros han aplaudido el editorial. El renombrado cardiólogo investigador Eric Topol, un prominente crítico de Merck, acusó a Merck de «manipulación de datos» y dijo «creo que ahora el juicio de mala conducta científica está realmente respaldado». Phil Fontanarosa, editor ejecutivo de la prestigiosa revista Journal of the American Medical Association, acogió con satisfacción el editorial, afirmando que «éste es otro de la larga lista de ejemplos recientes que han generado una verdadera preocupación por la confianza en los estudios patrocinados por la industria».
El 15 de mayo de 2006, el Wall Street Journal informó de que un correo electrónico escrito a última hora de la noche por un especialista en relaciones públicas externo y enviado al personal del Journal horas antes de que se publicara la Expresión de Preocupación, predecía que «la reprimenda desviaría la atención hacia Merck e induciría a los medios de comunicación a ignorar el propio papel del New England Journal of Medicine en la ayuda a las ventas de Vioxx».»
«Los correos electrónicos internos muestran que la expresión de preocupación del New England Journal fue programada para desviar la atención de una declaración en la que el editor ejecutivo Gregory Curfman hizo admisiones potencialmente dañinas sobre el manejo del estudio Vioxx por parte de la revista. En la declaración, que forma parte del litigio sobre el Vioxx, el Dr. Curfman reconoció que una edición poco rigurosa podría haber ayudado a los autores a hacer afirmaciones engañosas en el artículo». El Journal declaró que el lenguaje «ambiguo» del NEJM indujo a los periodistas a creer erróneamente que Merck había suprimido los datos relativos a los tres infartos adicionales, en lugar de una tabla en blanco que no contenía información estadística; «el New England Journal dice que no intentó que se corrigieran estos errores». Las investigaciones revelaron que Merck tenía información de varios años que sugería un elevado riesgo de eventos cardíacos, y el vicepresidente Edward Scolnick asumió gran parte de la culpa por la supresión de esta información.
Los revisores de la FDA eran conscientes del potencial de riesgo cardiovascular en 1999 y se argumentó que Merck había manipulado sus pruebas de electrocardiograma una semana después de que la junta de revisión externa proporcionara su consulta para excluir específicamente los factores de alto riesgo de los sujetos del ensayo para evitar encontrar el efecto entonces anterior a los cambios de sus ensayos a casi tres meses antes.
Enfermedad de AlzheimerEditar
En 2000 y 2001, Merck llevó a cabo varios estudios sobre rofecoxib con el objetivo de determinar si el fármaco retrasaba la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Merck ha hecho gran hincapié en estos estudios por ser relativamente grandes (casi 3.000 pacientes) y por comparar el rofecoxib con un placebo y no con otro analgésico. Estos estudios descubrieron una elevada tasa de mortalidad entre los pacientes de rofecoxib, aunque las muertes no estaban generalmente relacionadas con el corazón. Sin embargo, no encontraron ningún riesgo cardiovascular elevado debido al rofecoxib. Antes de 2004, Merck citó estos estudios como prueba, contraria a VIGOR, de la seguridad de rofecoxib.
Estudio APPROVeEditar
En 2001, Merck inició el estudio APPROVe (Prevención de pólipos adenomatosos en Vioxx), un ensayo de tres años de duración con el objetivo principal de evaluar la eficacia de rofecoxib para la profilaxis de pólipos colorrectales. El celecoxib ya había sido aprobado para esta indicación, y se esperaba añadirla también a las indicaciones del rofecoxib. Un objetivo adicional del estudio era seguir evaluando la seguridad cardiovascular del rofecoxib.
El estudio APPROVe se interrumpió anticipadamente cuando los datos preliminares del estudio mostraron un aumento del riesgo relativo de acontecimientos cardiovasculares trombóticos adversos (incluidos el infarto de miocardio y el ictus), a partir de los 18 meses de tratamiento con rofecoxib. En los pacientes que tomaron rofecoxib, frente a placebo, el riesgo relativo de estos acontecimientos fue de 1,92 (rofecoxib 1,50 acontecimientos frente a placebo 0,78 acontecimientos por cada 100 pacientes-año). Los resultados de los primeros 18 meses del estudio APPROVe no mostraron un mayor riesgo relativo de acontecimientos cardiovasculares adversos. Además, las tasas de mortalidad global y cardiovascular fueron similares entre las poblaciones de rofecoxib y placebo.
En resumen, el estudio APPROVe sugirió que el uso a largo plazo de rofecoxib provocó casi el doble de riesgo de sufrir un infarto de miocardio o un ictus en comparación con los pacientes que recibieron placebo.
Otros estudiosEditar
Los ensayos clínicos de fase III previos a la aprobación, como el estudio APPROVe, no mostraron un aumento del riesgo relativo de acontecimientos cardiovasculares adversos durante los primeros dieciocho meses de uso de rofecoxib (Merck, 2004). Otros han señalado que el «estudio 090», un ensayo previo a la aprobación, mostró un aumento de 3 veces en los eventos cardiovasculares en comparación con el placebo, un aumento de 7 veces en comparación con la nabumetona (otro ), y un aumento de 8 veces en los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares combinados en comparación con ambos grupos de control. Aunque se trataba de un estudio relativamente pequeño y sólo el último resultado era estadísticamente significativo, los críticos han denunciado que este primer hallazgo debería haber impulsado a Merck a realizar rápidamente estudios más amplios sobre la seguridad cardiovascular del rofecoxib. Merck señala que ya había iniciado VIGOR en el momento en que se completó el estudio 090. Aunque VIGOR se diseñó principalmente para demostrar los nuevos usos de rofecoxib, también recogió datos sobre resultados cardiovasculares adversos.
Varios estudios observacionales muy amplios también han encontrado un riesgo elevado de infarto de miocardio por rofecoxib. Por ejemplo, un reciente estudio retrospectivo de 113.000 canadienses de edad avanzada sugirió un aumento del riesgo relativo de ataques cardíacos de 1,24 por el uso de Vioxx, con un riesgo relativo de 1,73 por el uso de Vioxx en dosis más altas. (Levesque, 2005). Otro estudio, en el que se utilizaron datos de Kaiser Permanente, encontró un riesgo relativo de 1,47 para el uso de Vioxx en dosis bajas y de 3,58 para el uso de Vioxx en dosis altas en comparación con el uso actual de celecoxib, aunque la cifra más pequeña no fue estadísticamente significativa, y el riesgo relativo en comparación con otras poblaciones no fue estadísticamente significativo. (Graham, 2005).
Además, un metaestudio más reciente de 114 ensayos aleatorios con un total de más de 116.000 participantes, publicado en JAMA, demostró que Vioxx aumentaba de forma exclusiva el riesgo de enfermedad renal (riñón), y de arritmia cardíaca.
Otros inhibidores de la COX-2Editar
En 2005, la FDA emitió un memorando en el que concluía que, junto con los otros AINE selectivos de la COX-2 aprobados y disponibles en ese momento (es decir, celecoxib y valdecoxib), el rofecoxib se asociaba a un mayor riesgo de acontecimientos CV adversos graves en comparación con el placebo. También señalaron que los datos disponibles no permitían establecer un orden de clasificación de estos fármacos con respecto al riesgo CV.
Sólo Celebrex (cuyo nombre genérico es celecoxib) sigue a la venta en Estados Unidos.
Las autoridades reguladoras de todo el mundo exigen ahora advertencias sobre el riesgo cardiovascular de los inhibidores de la COX-2 que aún se comercializan. Por ejemplo, en 2005, los reguladores de la UE exigieron los siguientes cambios en la información del producto y/o en el envase de todos los inhibidores de la COX-2:
- Contraindicaciones que indican que los inhibidores de la COX-2 no deben utilizarse en pacientes con cardiopatía isquémica establecida y/o enfermedad cerebrovascular (ictus), y también en pacientes con enfermedad arterial periférica
- Advertencias reforzadas a los profesionales sanitarios para que tengan precaución al prescribir inhibidores de la COX-2 a pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardíaca, como hipertensión, hiperlipidemia (niveles altos de colesterol) diabetes y tabaquismo
- Dada la asociación entre el riesgo cardiovascular y la exposición a los inhibidores de la COX-2, se aconseja a los médicos que utilicen la dosis efectiva más baja durante la menor duración posible del tratamiento
Otros AINEsEditar
Desde la retirada de Vioxx ha salido a la luz que puede haber efectos cardiovasculares negativos no sólo con otros inhibidores de la COX-2, sino incluso con la mayoría de los demás AINEs. Sólo con el reciente desarrollo de fármacos como Vioxx, las compañías farmacéuticas han llevado a cabo el tipo de ensayos bien ejecutados que podrían establecer tales efectos, y este tipo de ensayos nunca se han llevado a cabo en los antiguos AINE «de confianza», como el ibuprofeno, el diclofenaco y otros. Las posibles excepciones pueden ser la aspirina y el naproxeno debido a sus propiedades antiagregantes plaquetarias.
Los análisis realizados en 2011 y 2013 por McGettigan y los Colaboradores de Coxib y AINE tradicionales (CNT), respectivamente, demostraron que el riesgo de eventos CV graves era un efecto dependiente de la dosis de los AINE selectivos y no selectivos de la COX-2, con la posible excepción del naproxeno, y las dosis terapéuticas elevadas de los AINE no selectivos (p. ej. ibuprofeno 2400 mg/día, diclofenaco 150 mg/día) conllevaban un riesgo CV similar en comparación con un grupo combinado de dosis terapéuticas y supraterapéuticas de AINE selectivos de la COX-2 (como rofecoxib).
En 2014, Patrono y Baigent, resumiendo todos los datos actualmente disponibles en un artículo de revisión en Circulation, concluyeron que, con la excepción de la toxicidad GI, ni la eficacia ni las principales complicaciones cardiorrenales de los AINE selectivos de la COX-2 parecen estar influidas por su nivel de selectividad de la COX-2. Concluyeron que el riesgo CV asociado a los AINE dependía de la dosis y la duración.
Esta conclusión se vio reforzada por los resultados de 2016 del ensayo PRECISION de celecoxib, que no mostró diferencias en las tasas de eventos CV entre el AINE selectivo de la COX-2 celecoxib y los AINE no selectivos ibuprofeno y naproxeno.