Une fois phosphorylées de manière croisée, les queues cytoplasmiques des RTK servent de plateformes d’amarrage pour diverses protéines intracellulaires impliquées dans la transduction du signal. Ces protéines possèdent un domaine particulier – appelé SH2 – qui se lie aux tyrosines phosphorylées dans les queues cytoplasmiques des récepteurs RTK. Plus d’une protéine contenant SH2 peut se lier en même temps à un RTK activé, ce qui permet l’activation simultanée de plusieurs voies de signalisation intracellulaires. En fin de compte, l’activation des RTK entraîne des changements dans la transcription des gènes. La signalisation devient complexe lorsque les signaux voyagent de la membrane vers le noyau, en raison de la diaphonie entre les intermédiaires de diverses voies de signalisation dans la cellule (figure 1).
One of the most common intracellular signaling pathways triggered by RTKs is known as the mitogen-activated protein (MAP) kinase cascade, because it involves three serine-threonine kinases. La voie commence par l’activation de Ras, une petite protéine G ancrée à la membrane plasmique. Dans son état inactif, Ras est liée au PIB. Cependant, lorsque des protéines contenant des SH2 se joignent aux RTK activés, elles font en sorte que Ras se lie au GTP à la place du GDP et devient active. Ensuite, le Ras lié au GTP (qui n’est pas lui-même une kinase) active la première sérine-thréonine kinase de la cascade MAP kinase. Chacune des trois kinases de cette cascade active ensuite la suivante en la phosphorylant. Comme les trois kinases de cette voie phosphorylent plusieurs substrats, le signal initial est amplifié à chaque étape. Ensuite, la dernière enzyme de la voie phosphoryle les régulateurs de transcription, ce qui entraîne une modification de la transcription des gènes (figure 2). De nombreux facteurs de croissance, notamment le facteur de croissance des nerfs et le facteur de croissance dérivé des plaquettes, utilisent cette voie.
Tous les RTK n’utilisent pas la cascade des MAP kinases pour envoyer des informations au noyau. Par exemple, les récepteurs du facteur de croissance analogue à l’insuline activent l’enzyme phosphoinositide 3-kinase, qui phosphoryle les phospholipides d’inositol dans la membrane cellulaire, entraînant à son tour une cascade de protéines kinases (distincte de la cascade MAP kinase) qui relaie le signal vers le noyau. D’autres RTK utilisent une voie plus directe vers le noyau. Les régulateurs de la transcription connus sous le nom de protéines STAT (acronyme de « signal transducers and activators of transcription ») se lient aux tyrosines phosphorylées des récepteurs des cytokines et de certaines hormones. Une fois activées, les protéines STAT se déplacent directement dans le noyau, provoquant des modifications de la transcription.
