RTK

Po fosforylacji krzyżowej cytoplazmatyczne ogony receptorów RTK służą jako platformy dokowania dla różnych białek wewnątrzkomórkowych zaangażowanych w transdukcję sygnału. Białka te posiadają szczególną domenę – zwaną SH2 – która wiąże się z fosforylowanymi tyrozynami w cytoplazmatycznych ogonach receptorów RTK. Więcej niż jedno białko zawierające SH2 może wiązać się w tym samym czasie z aktywowanym RTK, umożliwiając jednoczesną aktywację wielu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Ostatecznie, aktywacja RTK prowadzi do zmian w transkrypcji genów. Sygnalizacja staje się złożona, gdy sygnały wędrują z błony do jądra, z powodu wzajemnego oddziaływania pomiędzy pośrednikami w różnych szlakach sygnałowych w komórce (Rysunek 1).

Figure 1: RTK activation involves the joining together and phosphorylation of proteins.

On the left, an unactivated RTK receptor (pink) encounters a ligand (red). Upon binding, the receptor forms a complex of proteins that phosphorylate each other. In turn, this phosphorylation affects other proteins in the cell that change gene transcription (not shown).

© 2010 Nature Education All rights reserved.

One of the most common intracellular signaling pathways triggered by RTKs is known as the mitogen-activated protein (MAP) kinase cascade, because it involves three serine-threonine kinases. Ścieżka ta rozpoczyna się od aktywacji Ras, małego białka G zakotwiczonego w błonie plazmatycznej. W stanie nieaktywnym Ras jest związany z GDP. Jednakże, kiedy białka zawierające SH2 łączą się z aktywowanymi RTK, powodują, że Ras wiąże GTP w miejsce GDP i staje się aktywny. Następnie Ras związany z GTP (który sam nie jest kinazą) aktywuje pierwszą kinazę serynowo-treoninową w kaskadzie kinaz MAP. Każda z trzech kinaz w tej kaskadzie aktywuje następną, fosforylując ją. Ponieważ wszystkie trzy kinazy w tym szlaku fosforylują wiele substratów, początkowy sygnał jest wzmacniany na każdym etapie. Następnie ostatni enzym w szlaku fosforyluje regulatory transkrypcji, co prowadzi do zmiany transkrypcji genu (rysunek 2). Wiele czynników wzrostu, w tym czynnik wzrostu nerwów i płytkopochodny czynnik wzrostu, wykorzystuje tę ścieżkę.

Nie wszystkie RTK wykorzystują kaskadę kinaz MAP do wysyłania informacji do jądra. Na przykład, receptory insulinopodobnego czynnika wzrostu aktywują enzym 3-kinazę fosfoinozytydową, która fosforyluje fosfolipidy inozytolu w błonie komórkowej, co z kolei prowadzi do kaskady kinaz białkowych (różnej od kaskady kinaz MAP), która przekazuje sygnał do jądra. Inne RTK wykorzystują bardziej bezpośrednią drogę do jądra. Regulatory transkrypcji, znane jako białka STAT (skrót od słów signal transducers and activators of transcription), wiążą się z fosforylowanymi tyrozynami w receptorach dla cytokin i niektórych hormonów. Po aktywacji, białka STAT przemieszczają się bezpośrednio do jądra, powodując zmiany w transkrypcji.

Figure 2: Ras MAP kinase activation: A common pathway activated by growth factors

RTKs can activate Ras, a protein that is tethered to the plasma membrane, by causing it to bind GTP. Once activated, Ras can do a variety of things. In this example, it activates an enzymatic cascade of MAP kinases. This results in potent changes in the cell, such as the alteration of key proteins and changes in gene transcription.

© 2010 Nature Education All rights reserved.