DISCUSSIONE
Il concetto di trattamento conservativo della pancreatite acuta grave deriva da diverse fonti. In primo luogo, abbiamo imparato che un episodio di pancreatite acuta grave progredisce in due fasi. I primi 10-14 giorni sono caratterizzati da una sindrome di risposta infiammatoria sistemica mantenuta dal rilascio di vari mediatori infiammatori. 3,4 La produzione di tali mediatori in grandi quantità può portare a un’insufficienza d’organo a distanza, e la chirurgia non sembra essere l’intervento appropriato in quella fase della malattia. In secondo luogo, il trattamento in terapia intensiva è migliorato significativamente nell’ultimo decennio e i pazienti con pancreatite acuta grave sono gestiti al meglio lì. 31 In terzo luogo, le complicazioni settiche nella seconda fase della malattia possono essere ridotte e ritardate utilizzando antibiotici appropriati. 16,21,22,32 Quarto, uno studio precedente ha fornito la prova che la gestione conservativa è fattibile nei pazienti con necrosi sterile. 24
Il nostro studio dimostra e conferma che il trattamento conservativo della necrosi sterile utilizzando antibiotici precoci è sicuro ed efficace. Su 56 pazienti con NP sterile gestiti senza intervento chirurgico, 1 paziente è morto per grave sindrome da distress respiratorio. Recenti studi prospettici controllati hanno dimostrato che la prevalenza di infezione pancreatica nella NP potrebbe essere abbassata significativamente al 10% – 43% se gli antibiotici di provata efficacia nella pancreatite acuta fossero somministrati precocemente. 17,19,33 Il nostro studio supporta questo dato mostrando un tasso di infezione del 34% in NP, che è inferiore ai dati di prevalenza fino al 70% degli anni ’80 osservati in pazienti non sottoposti a trattamento antibiotico profilattico. 8,34,35 L’infezione pancreatica è considerata il principale fattore di rischio di morte nei pazienti con pancreatite acuta, 9 e prevenire questo fattore di rischio sembra rappresentare un importante passo avanti nella gestione della NP. Questa affermazione è ulteriormente supportata dai dati di diversi studi randomizzati contemporanei che sono stati sottoposti a meta-analisi, che mostrano un miglioramento dell’esito associato al trattamento antibiotico. 21,22,32 Di conseguenza, un numero significativo di medici utilizza la profilassi antibiotica nel trattamento iniziale dei pazienti con previsione di malattia grave. 36 Escludere l’infezione in NP e quindi evitare misure chirurgiche, che sono ancora approcci standard per le necrosi infette, potrebbe ridurre notevolmente le spese ospedaliere in futuro. I dati di altri gruppi sono a favore del trattamento chirurgico nella necrosi sterile, in particolare nei pazienti con insufficienza d’organo multipla in corso o complicazioni locali come un ingrossamento infiammatorio del pancreas che causa l’ostruzione del tratto gastrointestinale o del dotto biliare comune. 25,26 Il nostro studio dimostra che 33 dei 35 pazienti con necrosi sterile e insufficienza d’organo hanno risposto bene al trattamento di terapia intensiva, compresa la ventilazione meccanica, il trattamento con catecolamine per l’insufficienza cardiocircolatoria e l’emodialisi per l’insufficienza renale. Tuttavia, nella nostra serie un paziente con insufficienza d’organo multipla precoce che non rispondeva alle cure intensive è morto dopo la necrosectomia chirurgica per la necrosi sterile. Si può presumere che se il trattamento antibiotico ha successo nel prevenire l’infezione, la chirurgia in NP potrebbe non essere in grado di raggiungere un obiettivo migliore del trattamento conservativo. Quindi, in caso di insufficienza d’organo multipla in rapida progressione nella necrosi sterile, le misure chirurgiche potrebbero non superare questo problema, così come il trattamento conservativo non lo fa nei rari casi della cosiddetta “pancreatite fulminante”. 37
Nel nostro studio, la stadiazione della gravità non ha mostrato differenze tra pazienti con necrosi sterile e infetta. Questo risultato può essere spiegato dal fatto che i punteggi Ranson e APACHE II sono stati ottenuti durante la prima settimana del processo di malattia. I criteri di Ranson, per definizione, sono registrati nelle 48 ore iniziali. Il punteggio APACHE II è stato calcolato quotidianamente e il punteggio massimo nella prima settimana è stato preso per l’analisi statistica. Tuttavia, l’infezione peripancreatica o la necrosi pancreatica sono state diagnosticate dopo una media di 21 giorni. Sembra probabile che questo sia il motivo per cui i pazienti con necrosi infetta, nonostante l’uguale gravità della malattia inizialmente documentata, sono rimasti molto più a lungo in ospedale e hanno avuto più fallimenti d’organo che si sono verificati dopo la prima settimana in ospedale. Altri hanno riportato risultati simili, 1 ma altri no. 5
La ragione della differenza nella prevalenza dell’insufficienza d’organo, specialmente nel sottogruppo di pazienti con necrosi sterile, potrebbe derivare da diversi criteri di classificazione dei pazienti e di definizione dell’insufficienza d’organo. Inoltre, nei pazienti con necrosi infetta, la TAC con mezzo di contrasto ha rivelato più pazienti con necrosi estesa rispetto a quelli con necrosi sterile. Non è possibile determinare dal nostro studio se il nostro risultato (cioè una necrosi più estesa nei pazienti con necrosi infetta) sia la causa del verificarsi dell’infezione o se l’infezione sia la causa della necrosi estesa. Diversi autori considerano la necrosi estesa (cioè la necrosi del >50% del pancreas) come un fattore di rischio di infezione. 2,23,38,39 Un recente lavoro ha dimostrato che nei pazienti con necrosi sterile, l’estensione della necrosi era correlata alla frequenza dell’insufficienza d’organo, mentre la necrosi infetta era associata all’insufficienza d’organo indipendentemente dall’estensione della necrosi, 1 sostenendo il concetto che l’infezione è il principale fattore determinante per l’esito.
L’attuale tasso di morte del 10% nei pazienti con NP è strettamente parallelo a quello descritto da Branum et al, 40 che hanno descritto 50 pazienti con NP trattati con chirurgia; il 12% di loro è morto. Simile ai risultati di Bradley e Allen, 24 abbiamo trovato un tasso di mortalità più alto nei pazienti con necrosi infetta. Tuttavia, in due pazienti con necrosi infetta che alla fine sono morti, l’infezione non è stata diagnosticata in tempo e quindi non è stato eseguito alcun intervento. In un’analisi intention-to-treat, questi decessi sono stati spostati ai pazienti con necrosi sterile, rendendo così insignificante la differenza nel tasso di mortalità tra i pazienti con necrosi infetta e sterile.
In questa serie i pazienti con necrosi sterile sono stati dimessi a casa dopo una media di 23,5 giorni; solo tre pazienti sono rimasti più di 2 mesi (vedi tabella 4). Nessuno di questi tre è stato riammesso in ospedale per dolore persistente o pancreatite. Secondo un recente rapporto, 41 potrebbe essere possibile che il ritorno al lavoro in questi pazienti potrebbe essere accelerato eseguendo un intervento chirurgico a 4 settimane se il paziente rimane sintomatico.
Un secondo importante risultato del nostro studio è stato che il trattamento antibiotico precoce della NP cambia lo spettro dei batteri nei pazienti in cui si sviluppa l’infezione. È stato dimostrato che la traslocazione batterica dall’intestino è la principale causa di infezione nella NP. 42-45 Pertanto, lo spettro batterico dell’infezione è stato descritto come principalmente gram-negativo e in parte anaerobico. Dopo aver somministrato antibiotici con un’efficacia dominante contro i germi gram-negativi e gli anaerobi (imipenem/cilastatina), i batteri in più della metà dei nostri pazienti con infezione pancreatica sono risultati essere gram-positivi. Inoltre, abbiamo trovato otto pazienti (29%) infettati da funghi. In una serie di 57 pazienti con NP, Grewe et al 46 hanno descritto 7 (12%) con infezione fungina. Questi pazienti sono stati trattati con una media di quattro diversi antibiotici per una media di 23 giorni. Tali risultati sollevano la questione della durata del trattamento antibiotico primario (14 giorni nel nostro studio) e della necessità di utilizzare agenti efficaci contro batteri gram-positivi e funghi contemporaneamente o consecutivamente. Inoltre, è probabile che queste infezioni “secondarie” non abbiano origine nell’intestino ma siano piuttosto acquisite in ospedale, entrando nel pancreas per via ematogena da cateteri venosi o urinari, tubi tracheali e così via. Questa tesi dell’infezione nosocomiale è supportata dal tempo in cui l’infezione si è verificata nel nostro studio (più tardi di 20 giorni); in studi precedenti, circa il 40% delle infezioni da germi gram-negativi si è verificato entro 2 settimane dal ricovero. 8,17,19,47 La questione di ulteriori trattamenti primari o secondari anti-gramm-positivi e antimicotici in NP deve essere affrontata in futuri studi clinici.
La chirurgia rimane il gold standard nel trattamento della necrosi pancreatica infetta, 48 e la necrosectomia e il lavaggio continuo chiuso hanno avuto successo nel 67% dei nostri pazienti con necrosi infetta. Tuttavia, il 22% ha avuto bisogno di un intervento secondario e l’11% di un’ulteriore procedura interventistica, e il tasso di complicanze è stato del 44%. Fernandez-del Castillo et al41 hanno recentemente descritto 64 pazienti trattati chirurgicamente e hanno trovato che una singola procedura chirurgica era sufficiente nel 69%. Nel presente studio, l’infezione del tessuto necrotico si è verificata in media 21 giorni dopo l’insorgenza della malattia e l’intervento chirurgico è stato eseguito nelle 24 ore successive alla diagnosi. Più di 3 settimane dopo l’inizio della malattia, la demarcazione tra tessuto vitale e necrotico è più facile da valutare rispetto alle fasi precedenti della malattia. Questo approccio riduce il rischio di sanguinamento e minimizza la perdita di tessuto vitale legata all’intervento chirurgico che porta all’insufficienza pancreatica endocrina ed esocrina. 49 La stessa politica di ritardare l’intervento chirurgico fino a quando la demarcazione della necrosi pancreatica è molto avanzata è stata riportata da altri. 41
Recentemente, è stato generato un notevole interesse nella gestione non chirurgica della necrosi infetta utilizzando misure realmente conservative o interventistiche. Rapporti di singoli centri in gruppi di pazienti finora piccoli hanno dimostrato che anche nella necrosi infetta, alcuni pazienti guariscono con una gestione non chirurgica. 50 È importante distinguere tra necrosi infetta e ascesso pancreatico, una condizione che ha dimostrato di rispondere al trattamento interventistico. 51 Tuttavia, potrebbero esserci pazienti con necrosi infetta senza insufficienza d’organo multipla che risponderebbero a misure non chirurgiche, compresi gli antibiotici, e gli studi futuri devono definire questa popolazione. Per estendere questo argomento, almeno da un punto di vista teorico potrebbe essere possibile che nel nostro gruppo di pazienti classificati come affetti da necrosi sterile, alcuni potrebbero essere stati infettati e non sottoposti a FNA a causa di un decorso clinico silenzioso, rispondendo bene alla gestione conservativa. Infatti, un paziente originariamente classificato come avente necrosi sterile è stato riammesso in ospedale con necrosi infetta 14 giorni dopo la dimissione primaria.
In sintesi, i dati del nostro studio supportano il concetto di utilizzare il trattamento conservativo per la NP sterile rispetto alla chirurgia per la necrosi infetta, un approccio che potrebbe migliorare il tasso di successo clinico nella NP in termini di mortalità del passato.