Oltre alla ridotta incidenza di ulcerazione gastrica, il rofecoxib non ha effetti sul tempo di sanguinamento o sull’aggregazione piastrinica, anche a dosi sovraterapeutiche. A parte queste caratteristiche, il rofecoxib presenta un profilo di effetti avversi simile a quello di altri FANS.
Cuore e vasi sanguigniModifica
Studio VIGOR e controversia editorialeModifica
Lo studio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), condotto da Bombardier, et al, ha confrontato l’efficacia e i profili degli effetti avversi di una dose sovraterapeutica di rofecoxib (50 mg/die) contro una dose comune di naprossene (500 mg/BID), aveva indicato un significativo aumento di 4 volte del rischio di infarto miocardico acuto (attacco cardiaco) nei pazienti con rofecoxib rispetto ai pazienti con naprossene (0,4% vs 0,1%, RR 0,25) per una durata media di 9 mesi. Il rischio elevato è iniziato durante il secondo mese di rofecoxib. Non c’era una differenza significativa nella mortalità da eventi cardiovascolari tra i due gruppi, né c’era una differenza significativa nel tasso di infarto del miocardio tra i gruppi di trattamento con rofecoxib e naprossene nei pazienti senza alto rischio cardiovascolare. La differenza nel rischio complessivo era da parte dei pazienti a più alto rischio di infarto, cioè quelli che soddisfano i criteri per la profilassi con aspirina a basso dosaggio di eventi cardiovascolari secondari (precedente infarto miocardico, angina, incidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o bypass coronarico).
Gli scienziati della Merck hanno interpretato la scoperta come un effetto protettivo del naprossene, dicendo alla FDA che la differenza negli infarti “è dovuta principalmente a” questo effetto protettivo. Il rapporto Martin ha scusato gli alti dirigenti affermando che credevano di essere vittime della presunta manipolazione dei risultati dei test da parte della Pfizer per promuovere il loro prodotto come un’alternativa più sicura. Alcuni commentatori hanno notato che il naprossene dovrebbe essere tre volte più efficace dell’aspirina per spiegare tutta la differenza, e alcuni scienziati esterni hanno avvertito Merck che questa affermazione non era plausibile prima della pubblicazione di VIGOR. Da allora non è emersa alcuna prova di un così grande effetto cardioprotettivo del naprossene, anche se un certo numero di studi ha trovato effetti protettivi di dimensioni simili a quelli dell’aspirina.
I risultati dello studio VIGOR sono stati presentati alla United States Food and Drug Administration (FDA) nel febbraio 2001. Nel settembre 2001, la FDA ha inviato una lettera di avvertimento all’amministratore delegato della Merck, affermando: “La vostra campagna promozionale non tiene conto del fatto che nello studio VIGOR, i pazienti con Vioxx hanno avuto un aumento da quattro a cinque volte degli infarti del miocardio (MI) rispetto ai pazienti con il farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) di confronto, Naprosyn (naprossene)”. Questo ha portato all’introduzione, nell’aprile 2002, di avvertenze sull’etichettatura del Vioxx riguardanti l’aumento del rischio di eventi cardiovascolari (infarto e ictus).
Mesi dopo che la versione preliminare di VIGOR fu pubblicata sul New England Journal of Medicine nel novembre 2000, i redattori della rivista appresero che alcuni dati riferiti alla FDA non erano stati inclusi nell’articolo del NEJM. Diversi anni dopo, quando fu mostrato loro un memo della Merck durante le deposizioni per il primo processo federale sul Vioxx, si resero conto che questi dati erano stati disponibili agli autori mesi prima della pubblicazione. I redattori scrissero un editoriale accusando gli autori di aver deliberatamente trattenuto i dati. Hanno rilasciato l’editoriale ai media l’8 dicembre 2005, prima di dare agli autori la possibilità di rispondere. L’editore del NEJM Gregory Curfman ha spiegato che la rapida pubblicazione era dovuta all’imminente presentazione della sua deposizione, che temeva sarebbe stata male interpretata dai media. In precedenza aveva negato qualsiasi relazione tra la tempistica dell’editoriale e il processo. Anche se la sua testimonianza non è stata effettivamente utilizzata nel processo di dicembre, Curfman aveva testimoniato ben prima della pubblicazione dell’editoriale.
I redattori hanno accusato che “più di quattro mesi prima della pubblicazione dell’articolo, almeno due dei suoi autori erano a conoscenza di dati critici su una serie di eventi cardiovascolari avversi che non erano inclusi nell’articolo VIGOR”. Questi dati aggiuntivi includevano tre ulteriori attacchi di cuore, e hanno aumentato il rischio relativo del Vioxx da 4,25 volte a 5 volte. Tutti gli attacchi di cuore aggiuntivi si sono verificati nel gruppo a basso rischio di infarto (il gruppo “aspirina non indicata”) e gli editori hanno notato che l’omissione “ha portato alla conclusione fuorviante che c’era una differenza nel rischio di infarto del miocardio tra i gruppi aspirina indicata e aspirina non indicata”. Il rischio relativo di infarto del miocardio tra i pazienti con aspirina non indicata è aumentato da 2,25 a 3 (anche se è rimasto statisticamente insignificante). I redattori hanno anche notato un aumento statisticamente significativo (2 volte) del rischio di gravi eventi tromboembolici per questo gruppo, un risultato che Merck non aveva segnalato nel NEJM, anche se aveva rivelato pubblicamente questa informazione nel marzo 2000, otto mesi prima della pubblicazione.
Gli autori dello studio, compresi gli autori non-Merck, hanno risposto sostenendo che i tre attacchi di cuore aggiuntivi si erano verificati dopo la data prespecificata per la raccolta dei dati e quindi non sono stati opportunamente inclusi. (L’utilizzo della data limite prespecificata significava anche che un ictus aggiuntivo nella popolazione del naprossene non era riportato). Inoltre, hanno detto che i dati aggiuntivi non hanno cambiato qualitativamente nessuna delle conclusioni dello studio, e i risultati delle analisi complete sono stati divulgati alla FDA e riflessi sull’etichetta di avvertimento del Vioxx. Hanno inoltre notato che tutti i dati della tabella “omessa” sono stati stampati nel testo dell’articolo. Gli autori si sono attenuti all’articolo originale.
NEJM si è attenuto al suo editoriale, notando che la data di cutoff non è mai stata menzionata nell’articolo, né gli autori hanno riferito che il cutoff per gli eventi avversi cardiovascolari era prima di quello per gli eventi avversi gastrointestinali. I diversi cutoff hanno aumentato i benefici riportati del Vioxx (riduzione dei problemi di stomaco) rispetto ai rischi (aumento degli attacchi di cuore).
Alcuni scienziati hanno accusato il comitato editoriale del NEJM di fare accuse infondate. Altri hanno applaudito l’editoriale. Il rinomato cardiologo ricercatore Eric Topol, un importante critico della Merck, ha accusato la Merck di “manipolazione dei dati” e ha detto “Penso che ora il processo di cattiva condotta scientifica sia davvero pienamente sostenuto”. Phil Fontanarosa, direttore esecutivo del prestigioso Journal of the American Medical Association, ha accolto con favore l’editoriale, dicendo che “questo è un altro nella lunga lista di esempi recenti che hanno generato preoccupazioni reali sulla fiducia negli studi sponsorizzati dall’industria”.
Il 15 maggio 2006, il Wall Street Journal ha riferito che una e-mail a tarda notte, scritta da uno specialista esterno di pubbliche relazioni e inviata ai collaboratori del Journal ore prima che l’espressione di preoccupazione fosse rilasciata, prevedeva che “il rimprovero avrebbe deviato l’attenzione sulla Merck e indotto i media a ignorare il ruolo del New England Journal of Medicine nel favorire le vendite del Vioxx.”
“Le e-mail interne mostrano che l’espressione di preoccupazione del New England Journal è stata programmata per distogliere l’attenzione da una deposizione in cui l’editore esecutivo Gregory Curfman ha fatto ammissioni potenzialmente dannose sulla gestione del giornale dello studio Vioxx. Nella deposizione, parte della causa Vioxx, il Dr. Curfman ha riconosciuto che l’editing lassista potrebbe aver aiutato gli autori a fare affermazioni fuorvianti nell’articolo”. Il Journal ha dichiarato che il linguaggio “ambiguo” del NEJM ha indotto i giornalisti a credere erroneamente che Merck avesse cancellato i dati relativi ai tre attacchi di cuore aggiuntivi, piuttosto che una tabella vuota che non conteneva informazioni statistiche; “il New England Journal dice che non ha cercato di far correggere questi errori”. Le indagini hanno rivelato che Merck aveva diversi anni di informazioni che suggerivano un rischio elevato di eventi cardiaci, e il vicepresidente Edward Scolnick si è preso gran parte della colpa per la soppressione di queste informazioni.
I revisori della FDA erano consapevoli del potenziale di rischio cardiovascolare nel 1999 ed è stato sostenuto che la Merck aveva manipolato i loro test EKG una settimana dopo che il comitato di revisione esterno ha fornito la sua consultazione per escludere specificamente i fattori di alto rischio dai soggetti della sperimentazione per evitare di trovare l’effetto che ha preceduto le modifiche alle loro prove a quasi tre mesi prima.
Malattia di AlzheimerModifica
Nel 2000 e 2001, la Merck ha condotto diversi studi sul rofecoxib per determinare se il farmaco rallentava l’insorgenza della malattia di Alzheimer. La Merck ha posto grande enfasi su questi studi perché sono relativamente grandi (quasi 3000 pazienti) e hanno confrontato il rofecoxib con un placebo piuttosto che con un altro antidolorifico. Questi studi hanno trovato un elevato tasso di mortalità tra i pazienti con rofecoxib, anche se le morti non erano generalmente legate al cuore. Tuttavia, non hanno trovato alcun rischio cardiovascolare elevato dovuto al rofecoxib. Prima del 2004, Merck ha citato questi studi come prova, contrariamente a VIGOR, della sicurezza del rofecoxib.
APPROVe studyEdit
Nel 2001, Merck ha iniziato lo studio APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), un trial triennale con lo scopo primario di valutare l’efficacia del rofecoxib per la profilassi dei polipi colorettali. Celecoxib era già stato approvato per questa indicazione, e si sperava di aggiungere anche questa alle indicazioni del rofecoxib. Un ulteriore obiettivo dello studio era quello di valutare ulteriormente la sicurezza cardiovascolare del rofecoxib.
Lo studio APPROVe è stato interrotto in anticipo quando i dati preliminari dello studio hanno mostrato un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari trombotici avversi (compresi infarto e ictus), a partire da 18 mesi di terapia con rofecoxib. Nei pazienti che assumevano rofecoxib, rispetto al placebo, il rischio relativo di questi eventi era di 1,92 (rofecoxib 1,50 eventi vs placebo 0,78 eventi per 100 anni-paziente). I risultati dei primi 18 mesi dello studio APPROVe non hanno mostrato un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari avversi. Inoltre, i tassi di mortalità generale e cardiovascolare erano simili tra le popolazioni di rofecoxib e placebo.
In sintesi, lo studio APPROVe ha suggerito che l’uso a lungo termine di rofecoxib ha comportato quasi il doppio del rischio di subire un attacco cardiaco o un ictus rispetto ai pazienti che ricevono un placebo.
Altri studiModifica
Gli studi clinici di fase III pre-approvazione, come lo studio APPROVe, non hanno mostrato alcun aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari avversi per i primi diciotto mesi di utilizzo del rofecoxib (Merck, 2004). Altri hanno sottolineato che lo “studio 090”, uno studio pre-approvazione, ha mostrato un aumento di 3 volte degli eventi cardiovascolari rispetto al placebo, un aumento di 7 volte rispetto al nabumetone (un altro), e un aumento di 8 volte degli infarti e degli ictus combinati rispetto a entrambi i gruppi di controllo. Anche se questo era uno studio relativamente piccolo e solo l’ultimo risultato era statisticamente significativo, i critici hanno accusato che questa prima scoperta avrebbe dovuto spingere Merck a condurre rapidamente studi più grandi sulla sicurezza cardiovascolare di rofecoxib. Merck fa notare che aveva già iniziato VIGOR al momento in cui lo studio 090 è stato completato. Anche se VIGOR era stato progettato principalmente per dimostrare nuovi usi per il rofecoxib, ha anche raccolto dati sugli esiti cardiovascolari avversi.
Alcuni studi osservazionali molto grandi hanno anche trovato un rischio elevato di attacco cardiaco da rofecoxib. Per esempio, un recente studio retrospettivo su 113.000 anziani canadesi ha suggerito un aumento statisticamente significativo del rischio relativo di attacchi di cuore di 1,24 per l’uso di Vioxx, con un rischio relativo di 1,73 per l’uso di Vioxx a dosi più alte. (Levesque, 2005). Un altro studio, utilizzando i dati Kaiser Permanente, ha trovato un rischio relativo 1.47 per l’uso di Vioxx a basso dosaggio e 3.58 per l’uso di Vioxx ad alto dosaggio rispetto all’uso corrente di celecoxib, anche se il numero minore non era statisticamente significativo, e il rischio relativo rispetto ad altre popolazioni non era statisticamente significativo. (Graham, 2005).
Inoltre, un più recente metastudio di 114 studi randomizzati con un totale di 116.000+ partecipanti, pubblicato su JAMA, ha mostrato che il Vioxx ha unicamente aumentato il rischio di malattie renali e aritmia cardiaca.
Altri inibitori COX-2Modifica
Nel 2005, la FDA ha emesso un memo concludendo che insieme agli altri FANS selettivi COX-2 approvati disponibili al momento (cioè, celecoxib e valdecoxib), il rofecoxib era associato a un aumento del rischio di gravi eventi avversi CV rispetto al placebo. Hanno anche osservato che i dati disponibili non permettevano di classificare questi farmaci per quanto riguarda il rischio CV.
Solo il Celebrex (il nome generico è celecoxib) è ancora disponibile per l’acquisto negli Stati Uniti.
Le autorità regolatorie di tutto il mondo ora richiedono avvertenze sul rischio cardiovascolare degli inibitori COX-2 ancora sul mercato. Per esempio, nel 2005, le autorità di regolamentazione dell’UE hanno richiesto le seguenti modifiche alle informazioni sul prodotto e/o all’imballaggio di tutti gli inibitori COX-2:
- Contraindicazioni che dichiarano che gli inibitori COX-2 non devono essere usati in pazienti con malattia cardiaca ischemica e/o cerebrovascolare accertata (ictus), e anche in pazienti con malattia arteriosa periferica
- Avvertenze rafforzate agli operatori sanitari di esercitare cautela nel prescrivere gli inibitori COX-2 a pazienti con fattori di rischio per le malattie cardiache, come ipertensione, iperlipidemia (alti livelli di colesterolo), diabete e fumo
- Data l’associazione tra il rischio cardiovascolare e l’esposizione agli inibitori COX-2, si consiglia ai medici di utilizzare la dose più bassa efficace per la più breve durata possibile del trattamento
Altri FANSModifica
Dal ritiro del Vioxx è venuto alla luce che ci possono essere effetti cardiovascolari negativi non solo con altri inibitori COX-2, ma anche la maggioranza degli altri FANS. È solo con il recente sviluppo di farmaci come il Vioxx che le aziende farmaceutiche hanno condotto il tipo di prove ben eseguite che potrebbero stabilire tali effetti e questo tipo di prove non sono mai state condotte in vecchi FANS “affidabili” come l’ibuprofene, il diclofenac e altri. Le possibili eccezioni possono essere l’aspirina e il naprossene a causa delle loro proprietà di aggregazione antiaggregazione piastrinica.
Le analisi del 2011 e del 2013 rispettivamente di McGettigan e dei collaboratori del Coxib e dei FANS tradizionali (CNT) hanno dimostrato che il rischio di eventi CV gravi è un effetto dose dipendente dei FANS selettivi e non selettivi della COX-2, con la possibile eccezione del naprossene, e alte dosi terapeutiche dei FANS non selettivi (es. ibuprofene 2400 mg/die, diclofenac 150 mg/die) comportava un rischio CV simile rispetto a un gruppo combinato di dosi terapeutiche e sovraterapeutiche di FANS selettivi della COX-2 (come il rofecoxib).
Nel 2014, Patrono e Baigent, riassumendo tutti i dati attualmente disponibili in un articolo di revisione su Circulation, hanno concluso che, ad eccezione della tossicità GI, né l’efficacia né le principali complicazioni cardiorenali dei FANS selettivi COX-2 sembrano essere influenzate dal loro livello di selettività COX-2. Hanno concluso che il rischio CV associato ai FANS dipende dalla dose e dalla durata.
Questa conclusione è stata ulteriormente rafforzata dai risultati del 2016 dello studio PRECISION sul celecoxib, che non ha mostrato alcuna differenza nei tassi di eventi CV tra il FANS selettivo COX-2 celecoxib e i FANS non selettivi ibuprofene e naprossene.