RTK

Una volta fosforilate trasversalmente, le code citoplasmatiche delle RTK servono come piattaforme di aggancio per varie proteine intracellulari coinvolte nella trasduzione del segnale. Queste proteine hanno un particolare dominio – chiamato SH2 – che si lega alle tirosine fosforilate nelle code citoplasmatiche dei recettori RTK. Più di una proteina contenente SH2 può legarsi contemporaneamente a una RTK attivata, permettendo l’attivazione simultanea di più vie di segnalazione intracellulari. In definitiva, l’attivazione delle RTK porta a cambiamenti nella trascrizione dei geni. La segnalazione diventa complessa quando i segnali viaggiano dalla membrana al nucleo, a causa del crosstalk tra gli intermedi in varie vie di segnalazione nella cellula (Figura 1).

Figure 1: RTK activation involves the joining together and phosphorylation of proteins.

On the left, an unactivated RTK receptor (pink) encounters a ligand (red). Upon binding, the receptor forms a complex of proteins that phosphorylate each other. In turn, this phosphorylation affects other proteins in the cell that change gene transcription (not shown).

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One of the most common intracellular signaling pathways triggered by RTKs is known as the mitogen-activated protein (MAP) kinase cascade, because it involves three serine-threonine kinases. Il percorso inizia con l’attivazione di Ras, una piccola proteina G ancorata alla membrana plasmatica. Nel suo stato inattivo, Ras è legato al GDP. Tuttavia, quando le proteine contenenti SH2 si uniscono alle RTK attivate, fanno sì che Ras leghi il GTP al posto del GDP e diventi attivo. Successivamente, il GTP legato a Ras (che non è esso stesso una chinasi) attiva la prima serina-treonina chinasi nella cascata delle MAP chinasi. Ciascuna delle tre chinasi in questa cascata attiva poi la successiva fosforilandola. Poiché tutte e tre le chinasi in questo percorso fosforilano più substrati, il segnale iniziale è amplificato ad ogni passo. Poi, l’enzima finale nel percorso fosforila i regolatori di trascrizione, portando a un cambiamento nella trascrizione del gene (Figura 2). Molti fattori di crescita, tra cui il fattore di crescita nervosa e il fattore di crescita derivato dalle piastrine, utilizzano questo percorso.

Non tutte le RTK usano la cascata delle MAP chinasi per inviare informazioni al nucleo. Per esempio, i recettori del fattore di crescita insulino-simile attivano l’enzima fosfoinositide 3-chinasi, che fosforila gli inositoli fosfolipidi nella membrana cellulare, portando a sua volta a una cascata di protein-chinasi (distinta dalla cascata delle MAP-chinasi) che trasmette il segnale al nucleo. Altre RTK usano un percorso più diretto verso il nucleo. I regolatori trascrizionali conosciuti come proteine STAT, un acronimo per trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione, si legano alle tirosine fosforilate nei recettori per le citochine e alcuni ormoni. Una volta attivate, le proteine STAT si spostano direttamente nel nucleo, causando cambiamenti nella trascrizione.

Figure 2: Ras MAP kinase activation: A common pathway activated by growth factors

RTKs can activate Ras, a protein that is tethered to the plasma membrane, by causing it to bind GTP. Once activated, Ras can do a variety of things. In this example, it activates an enzymatic cascade of MAP kinases. This results in potent changes in the cell, such as the alteration of key proteins and changes in gene transcription.

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