Förutom den minskade förekomsten av magsår uppvisar rofecoxib ingen effekt på blödningstid eller trombocytaggregation, även vid supra-terapeutiska doser. Bortsett från dessa egenskaper uppvisar rofecoxib en liknande biverkningsprofil som andra NSAID:er.
Hjärta och blodkärlRedigera
VIGOR-studien och publiceringskontroverserRedigera
VIGOR-studien (Vioxx GI Outcomes Research), som genomfördes av Bombardier, m.fl, jämförde effekten och biverkningsprofilerna av en supra-terapeutisk dos rofecoxib (50 mg/dag) jämfört med en vanlig dos naproxen (500 mg/BID), hade indikerat en signifikant 4-faldigt ökad risk för akut hjärtinfarkt (hjärtinfarkt) hos rofecoxib-patienter jämfört med naproxen-patienter (0,4 % jämfört med 0,1 %, RR 0,25) under en genomsnittlig varaktighet på 9 månader. Den förhöjda risken började under den andra månaden på rofecoxib. Det fanns ingen signifikant skillnad i mortalitet till följd av kardiovaskulära händelser mellan de två grupperna, och det fanns inte heller någon signifikant skillnad i andelen hjärtinfarkt mellan rofecoxib- och naproxenbehandlingsgrupperna hos patienter utan hög kardiovaskulär risk. Skillnaden i total risk fanns hos patienter med högre risk för hjärtinfarkt, dvs. de som uppfyllde kriterierna för profylax med lågdos aspirin mot sekundära kardiovaskulära händelser (tidigare hjärtinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulär olycka, transitorisk ischemisk attack eller koronar bypass).
Mercks forskare tolkade fyndet som en skyddande effekt av naproxen, och meddelade FDA att skillnaden i hjärtinfarkt ”främst beror på” denna skyddande effekt. I Martin-rapporten ursäktades den högsta ledningen med att de trodde att de var offer för Pfizers påstådda manipulering av testresultat för att marknadsföra sin produkt som ett säkrare alternativ. Vissa kommentatorer har noterat att naproxen skulle behöva vara tre gånger så effektivt som aspirin för att förklara hela skillnaden, och vissa externa forskare varnade Merck för att detta påstående var osannolikt innan VIGOR publicerades. Det har sedan dess inte framkommit några bevis för en så stor hjärtskyddande effekt av naproxen, även om ett antal studier har funnit skyddseffekter av liknande storlek som för aspirin.
Resultaten av VIGOR-studien lämnades in till USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (FDA) i februari 2001. I september 2001 skickade FDA ett varningsbrev till Mercks vd med följande lydelse: ”Din reklamkampanj bortser från det faktum att patienter som fick Vioxx i VIGOR-studien observerades ha en fyra- till femfaldig ökning av antalet hjärtinfarkter jämfört med patienter som fick det icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlet Naprosyn (naproxen), som är ett jämförelsematerial”. Detta ledde till att man i april 2002 införde varningar i märkningen av Vioxx om den ökade risken för kardiovaskulära händelser (hjärtinfarkt och stroke).
Månader efter att den preliminära versionen av VIGOR publicerades i New England Journal of Medicine i november 2000 fick tidskriftens redaktörer redaktörerna veta att vissa uppgifter som rapporterats till FDA inte fanns med i NEJM-artikeln. Flera år senare, när de fick se ett memo från Merck under vittnesmålen för den första federala Vioxx-rättegången, insåg de att dessa uppgifter hade varit tillgängliga för författarna flera månader före publiceringen. Redaktörerna skrev en ledare där de anklagade författarna för att medvetet ha undanhållit uppgifterna. De släppte ledarartikeln till media den 8 december 2005, innan de gav författarna en chans att svara. NEJM:s redaktör Gregory Curfman förklarade att det snabba offentliggörandet berodde på den nära förestående presentationen av hans vittnesmål, som han fruktade skulle misstolkas i media. Han hade tidigare förnekat att det fanns något samband mellan tidpunkten för redaktionen och rättegången. Även om hans vittnesmål faktiskt inte användes i rättegången i december hade Curfman vittnat långt före publiceringen av artikeln.
Redaktörerna anklagade att ”mer än fyra månader innan artikeln publicerades kände åtminstone två av dess författare till kritiska uppgifter om en rad negativa kardiovaskulära händelser som inte ingick i VIGOR-artikeln”. Dessa ytterligare uppgifter omfattade tre ytterligare hjärtattacker och ökade den relativa risken för Vioxx från 4,25 gånger till 5 gånger. Alla de ytterligare hjärtinfarkterna inträffade i gruppen med låg risk för hjärtinfarkt (gruppen ”aspirin ej indicerat”) och redaktörerna noterade att utelämnandet ”resulterade i den missvisande slutsatsen att det fanns en skillnad i risken för hjärtinfarkt mellan grupperna aspirin indicerat och aspirin ej indicerat”. Den relativa risken för hjärtinfarkt bland patienterna med aspirin utan indikation ökade från 2,25 till 3 (även om den förblev statistiskt obetydlig). Redaktörerna noterade också en statistiskt signifikant (2-faldig) ökning av risken för allvarliga tromboemboliska händelser för denna grupp, ett resultat som Merck inte hade rapporterat i NEJM, trots att företaget hade offentliggjort den informationen offentligt i mars 2000, åtta månader före publiceringen.
Författarna till studien, inklusive de författare som inte tillhörde Merck, svarade genom att hävda att de tre ytterligare hjärtinfarkterna hade inträffat efter det förspecificerade slutdatumet för datainsamlingen och att de därför inte hade inkluderats på lämpligt sätt. (Att använda det förspecificerade slutdatumet innebar också att ytterligare en stroke i naproxenpopulationen inte rapporterades). Vidare sade de att de ytterligare uppgifterna inte kvalitativt förändrade någon av studiens slutsatser, och resultaten av de fullständiga analyserna avslöjades för FDA och återspeglades på varningsetiketten för Vioxx. De noterade vidare att alla uppgifter i den ”utelämnade” tabellen trycktes i artikeltexten. Författarna stod fast vid den ursprungliga artikeln.
NEJM stod fast vid sin ledare och konstaterade att gränsdatumet aldrig nämndes i artikeln och att författarna inte heller rapporterade att gränsdatumet för kardiovaskulära biverkningar var före gränsdatumet för gastrointestinala biverkningar. De olika gränsvärdena ökade de rapporterade fördelarna med Vioxx (minskade magproblem) i förhållande till riskerna (ökade hjärtinfarkter).
En del forskare har anklagat NEJM-redaktionen för att göra ogrundade anklagelser. Andra har applåderat redaktionen. Den berömda forskarkardiologen Eric Topol, en framstående Merck-kritiker, anklagade Merck för ”manipulation av data” och sade: ”Jag tror att nu är den vetenskapliga försöket om oredlighet verkligen helt styrkt”. Phil Fontanarosa, chefredaktör för den prestigefyllda tidskriften Journal of the American Medical Association, välkomnade ledarartikeln och sade: ”Detta är ytterligare ett exempel på en lång rad exempel på senare tid som har gett upphov till verklig oro när det gäller förtroendet för industrisponsrade studier”.
Den 15 maj 2006 rapporterade Wall Street Journal att ett sent e-postmeddelande, skrivet av en extern PR-specialist och skickat till Journal-anställda timmar innan uttrycket av oro offentliggjordes, förutspådde att ”tillrättavisningen skulle avleda uppmärksamheten till Merck och få medierna att bortse från New England Journal of Medicins egen roll när det gällde att hjälpa till med försäljningen av Vioxx”.”Interna e-postmeddelanden visar att New England Journals uttryck för oro var planerat för att avleda uppmärksamheten från ett vittnesmål där chefredaktör Gregory Curfman gjorde potentiellt skadliga erkännanden om tidningens hantering av Vioxx-studien. I förhöret, som är en del av Vioxx-processen, erkände Curfman att en slapp redigering kan ha hjälpt författarna att göra vilseledande påståenden i artikeln.” Journalen uppgav att NEJM:s ”tvetydiga” språkbruk fick reportrarna att felaktigt tro att Merck hade raderat uppgifter om de tre ytterligare hjärtattackerna, snarare än en tom tabell som inte innehöll någon statistisk information; ”New England Journal säger att man inte försökte få dessa misstag rättade”. Undersökningar visade att Merck hade flera års information som tydde på en förhöjd risk för hjärtattacker, och vice vd Edward Scolnick tog på sig en stor del av skulden för att ha undanhållit denna information.
FDA:s granskare var medvetna om potentialen för kardiovaskulär risk 1999och det hävdades att Merck hade manipulerat sina EKG-tester en vecka efter det att den externa granskningsnämnden lämnat sitt samråd för att specifikt utesluta högriskfaktorer från försökspersonerna för att undvika att hitta en effekt som sedan föregick ändringarna i deras försök till nästan tre månader tidigare.
Alzheimers sjukdomRedigera
Under 2000 och 2001 genomförde Merck flera studier av rofecoxib som syftade till att fastställa om läkemedlet bromsade uppkomsten av Alzheimers sjukdom. Merck har lagt stor vikt vid dessa studier med motiveringen att de är relativt stora (nästan 3 000 patienter) och jämförde rofecoxib med placebo snarare än med ett annat smärtlindringsmedel. I dessa studier konstaterades en förhöjd dödlighet bland rofecoxibpatienter, även om dödsfallen i allmänhet inte var hjärtrelaterade. De fann dock ingen förhöjd kardiovaskulär risk på grund av rofecoxib. Före 2004 citerade Merck dessa studier som bevis, i motsats till VIGOR, för rofecoxibs säkerhet.
APPROVe-studieEdit
År 2001 inledde Merck APPROVe-studien (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), en treårig studie med det primära syftet att utvärdera rofecoxibs effektivitet för profylax av kolorektala polyper. Celecoxib hade redan godkänts för denna indikation, och man hoppades kunna lägga till detta till indikationerna för rofecoxib också. Ett ytterligare syfte med studien var att ytterligare utvärdera rofecoxibs kardiovaskulära säkerhet.
Aprovee-studien avslutades i förtid när de preliminära uppgifterna från studien visade en ökad relativ risk för negativa trombotiska kardiovaskulära händelser (inklusive hjärtinfarkt och stroke), med början efter 18 månaders behandling med rofecoxib. Hos patienter som tog rofecoxib, jämfört med placebo, var den relativa risken för dessa händelser 1,92 (rofecoxib 1,50 händelser jämfört med placebo 0,78 händelser per 100 patientår). Resultaten från de första 18 månaderna av APPROVe-studien visade inte på någon ökad relativ risk för negativa kardiovaskulära händelser. Dessutom var den totala och kardiovaskulära dödligheten likartad mellan rofecoxib- och placebopopulationerna.
Sammanfattningsvis föreslog APPROVe-studien att långtidsanvändning av rofecoxib resulterade i nästan dubbelt så hög risk för att drabbas av hjärtinfarkt eller stroke jämfört med patienter som fick placebo.
Andra studierRedigera
Förhandsgodkända kliniska fas III-studier, liksom APPROVe-studien, visade ingen ökad relativ risk för negativa kardiovaskulära händelser under de första arton månadernas användning av rofecoxib (Merck, 2004). Andra har påpekat att ”studie 090”, en studie före godkännandet, visade en 3-faldig ökning av kardiovaskulära händelser jämfört med placebo, en 7-faldig ökning jämfört med nabumeton (en annan ) och en 8-faldig ökning av hjärtinfarkter och slaganfall tillsammans jämfört med båda kontrollgrupperna. Även om detta var en relativt liten studie och endast det sista resultatet var statistiskt signifikant har kritiker hävdat att detta tidiga resultat borde ha fått Merck att snabbt genomföra större studier av rofecoxibs kardiovaskulära säkerhet. Merck påpekar att man redan hade påbörjat VIGOR när studie 090 avslutades. Även om VIGOR i första hand var utformat för att visa på nya användningsområden för rofecoxib, samlade man också in data om negativa kardiovaskulära utfall.
Flera mycket stora observationsstudier har också funnit förhöjd risk för hjärtinfarkt av rofecoxib. En nyligen genomförd retrospektiv studie av 113 000 äldre kanadensare tyder till exempel på en gränslöst statistiskt signifikant ökad relativ risk för hjärtinfarkt på 1,24 vid användning av Vioxx, med en relativ risk på 1,73 för användning av Vioxx i högre doser. (Levesque, 2005). En annan studie, som använde Kaiser Permanente-data, fann en relativ risk på 1,47 för användning av Vioxx i låg dos och 3,58 för användning av Vioxx i hög dos jämfört med nuvarande användning av celecoxib, även om det mindre antalet inte var statistiskt signifikant och den relativa risken jämfört med andra populationer inte var statistiskt signifikant. (Graham, 2005).
För övrigt visade en nyare metastudie av 114 randomiserade studier med sammanlagt 116 000+ deltagare, publicerad i JAMA, att Vioxx unikt ökade risken för njursjukdom (njurar) och hjärtarytmi.
Andra COX-2-hämmareRedigera
Under 2005 utfärdade FDA ett memo där man drog slutsatsen att tillsammans med de andra godkända COX-2-selektiva NSAID som fanns tillgängliga vid den tidpunkten (dvs, celecoxib och valdecoxib), rofecoxib var förknippat med en ökad risk för allvarliga negativa CV-händelser jämfört med placebo. De noterade också att de tillgängliga uppgifterna inte medgav någon rangordning av dessa läkemedel med avseende på CV-risk.
Endast Celebrex (generiskt namn är celecoxib) finns fortfarande att köpa i USA.
Regulatoriska myndigheter världen över kräver nu varningar om kardiovaskulär risk för COX-2-hämmare som fortfarande finns på marknaden. År 2005 krävde till exempel EU:s tillsynsmyndigheter följande ändringar i produktinformationen och/eller förpackningen för alla COX-2-hämmare:
- Kontraindikationer som anger att COX-2-hämmare inte får användas till patienter med etablerad ischemisk hjärtsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom (stroke) och inte heller till patienter med perifer artärsjukdom
- Förstärkta varningar till hälso- och sjukvårdspersonal om att de ska iaktta försiktighet när de förskriver COX-2-hämmare till patienter med riskfaktorer för hjärtsjukdom, t.ex. högt blodtryck, hyperlipidemi (höga kolesterolnivåer), diabetes och rökning
- Med tanke på sambandet mellan kardiovaskulär risk och exponering för COX-2-hämmare rekommenderas läkare att använda den lägsta effektiva dosen under kortast möjliga behandlingstid
Andra NSAID:erRedigera
Sedan Vioxx drogs tillbaka har det framkommit att det kan finnas negativa kardiovaskulära effekter med inte bara andra COX-2-hämmare, utan även med de flesta andra NSAID:er. Det är först med den senaste utvecklingen av läkemedel som Vioxx som läkemedelsföretagen har genomfört den typ av väl genomförda prövningar som skulle kunna fastställa sådana effekter och denna typ av prövningar har aldrig genomförts på äldre ”pålitliga” NSAID-preparat som ibuprofen, diklofenak och andra. De möjliga undantagen kan vara aspirin och naproxen på grund av deras trombocytaggregationshämmande egenskaper.
Analyser 2011 och 2013 av McGettigan respektive Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators visade att risken för allvarliga CV-händelser var en dosberoende effekt av COX-2-selektiva och icke-selektiva NSAID, med det möjliga undantaget naproxen, och höga terapeutiska doser av icke-selektiva NSAID (t.ex. ibuprofen 2400 mg/dag, diklofenak 150 mg/dag) medförde liknande risk för hjärt-kärlsjukdom jämfört med en kombinerad grupp av terapeutiska och supra-terapeutiska doser av COX-2-selektiva NSAID (t.ex. rofecoxib).
I 2014 sammanfattade Patrono och Baigent alla för närvarande tillgängliga data i en översiktsartikel i Circulation och drog slutsatsen att med undantag för GI-toxicitet tycks varken effekten eller de viktigaste kardiorenala komplikationerna av COX-2-selektiva NSAID:er påverkas av deras nivå av COX-2-selektivitet. De drog slutsatsen att den risk för hjärt- och kärlsjukdomar som är förknippad med NSAID är beroende av dos och varaktighet.
Denna slutsats förstärktes ytterligare av resultaten från 2016 av PRECISION-studien med celecoxib, som inte visade någon skillnad i frekvens av hjärt- och kärlsjukdomshändelser mellan det COX-2-selektiva NSAID:t celecoxib och de icke-selektiva NSAID:terna ibuprofen och naproxen.