El 30 de abril de 1803, representantes de Estados Unidos y de la Francia napoleónica concluyen las negociaciones para la Compra de Luisiana, una venta masiva de tierras que duplica el tamaño de la joven república estadounidense. Lo que se conocía como Territorio de Luisiana comprendía la mayor parte de los actuales Estados Unidos entre el Misisipi y las Montañas Rocosas, con las excepciones de Texas, partes de Nuevo México y otros focos de tierra ya controlados por Estados Unidos. Dos días después se firmó un tratado formal para la Compra de Luisiana, con fecha anterior al 30 de abril.
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A partir del siglo XVII, Francia exploró el valle del río Misisipi y estableció asentamientos dispersos en la región. A mediados del siglo XVIII, Francia controlaba más parte de los Estados Unidos modernos que cualquier otra potencia europea: desde Nueva Orleans al noreste hasta los Grandes Lagos y al noroeste hasta la actual Montana. En 1762, durante la Guerra Francesa e India, Francia cedió a España su territorio en América al oeste del río Misisipi y en 1763 transfirió a Gran Bretaña casi todas sus posesiones restantes en Norteamérica. España, que ya no era una potencia europea dominante, hizo poco por desarrollar el territorio de Luisiana durante las tres décadas siguientes. En 1796, España se alió con Francia, lo que llevó a Gran Bretaña a utilizar su poderosa armada para aislar a España de América.
En 1801, España firmó un tratado secreto con Francia para devolverle el territorio de Luisiana. Los informes sobre la retrocesión causaron un considerable malestar en los Estados Unidos. Desde finales de la década de 1780, los estadounidenses se habían desplazado hacia el oeste, hacia los valles de los ríos Ohio y Tennessee, y estos colonos dependían en gran medida del libre acceso al río Misisipi y al estratégico puerto de Nueva Orleans. Los funcionarios estadounidenses temían que Francia, resurgida bajo el liderazgo de Napoleón Bonaparte, pronto intentara dominar el río Misisipi y el acceso al Golfo de México. En una carta a Robert Livingston, el ministro estadounidense en Francia, el presidente Thomas Jefferson declaró: «El día que Francia tome posesión de Nueva Orleans… debemos casarnos con la flota y la nación británicas». Livingston recibió la orden de negociar con el ministro francés Charles Maurice de Talleyrand la compra de Nueva Orleans.
Francia tardó en tomar el control de Luisiana, pero en 1802 las autoridades españolas, aparentemente actuando bajo órdenes francesas, revocaron un tratado hispano-estadounidense que concedía a los estadounidenses el derecho a almacenar mercancías en Nueva Orleans. En respuesta, el presidente Jefferson envió al futuro presidente James Monroe a París para ayudar a Livingston en las conversaciones de compra de Nueva Orleans. El 11 de abril de 1803, un día antes de la llegada de Monroe, Talleyrand preguntó a un sorprendido Livingston qué daría Estados Unidos por todo el territorio de Luisiana. Se cree que el fracaso de Francia a la hora de sofocar una revolución de esclavos en Haití, la inminente guerra con Gran Bretaña y el probable bloqueo de Francia por parte de la Marina Real, así como las dificultades financieras, pueden haber impulsado a Napoleón a ofrecer Luisiana en venta a los Estados Unidos.
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Las negociaciones avanzaron rápidamente, y a finales de abril los enviados estadounidenses acordaron pagar 11.250.000 dólares y asumieron las reclamaciones de sus ciudadanos contra Francia por valor de 3.750.000 dólares. A cambio, Estados Unidos adquirió el vasto dominio del territorio de Luisiana, unas 828.000 millas cuadradas de tierra. En octubre, el Congreso ratificó la compra, y en diciembre de 1803 Francia transfirió formalmente la autoridad sobre la región a los Estados Unidos. La adquisición del Territorio de Luisiana por el precio de ganga de menos de tres centavos por acre fue el logro más notable de Thomas Jefferson como presidente. La expansión estadounidense hacia el oeste en las nuevas tierras comenzó inmediatamente, y en 1804 se estableció un gobierno territorial. El 30 de abril de 1812, exactamente nueve años después del acuerdo de compra de Luisiana, el primero de los 13 estados que se crearon a partir del territorio, Luisiana, fue admitido en la Unión como el 18º estado de EE.UU.