Athetosis
Athetosis a chorea lassú formája, amely a dystoniára emlékeztető vonagló mozgásokból áll, de a dystoniával ellentétben ezek a mozgások nem tartósak, mintásak, ismétlődőek vagy fájdalmasak. Eredetileg Hammond írta le a szerzett hemidystoniában és Shaw a CP-ben, az athetosisra a dystoniától elkülönülő mozgászavarnak kell tekinteni (Morris és mtsi., 2002a). Az athetosis és a chorea kapcsolatát nemcsak a folyamatosan változó mozgásirány hangsúlyozza, hanem az a megfigyelés is, hogy a chorea gyakran alakul át athetosisba vagy fordítva. Egyes betegeknél, különösen gyermekeknél, a chorea és az athetosis gyakran egyidejűleg fordul elő, innen a choreoathetosis kifejezés. Az athetózist gyakran kíséri disztónia is, különösen a törzset érintő, opisztotóniás testtartást okozó disztónia, különösen CP-s gyermekeknél (15.11. videó). Az idiopátiás dystoniával ellentétben a perinatális agysérüléssel járó athetosis gyakran okoz grimaszolást és görcsöket az arcon, különösen beszéd és evés közben, és a bulbáris funkció általában károsodott.
Athetosis jellemzően CP-s gyermekeknél fordul elő, de számos különböző etiológia okozhatja (Kyllerman, 1982; Kyllerman et al, 1982; Foley, 1983; Murphy et al., 1995; Goddard-Finegold, 1998; Morris et al., 2002b; Cowan et al., 2003; Ashwal et al., 2004; Koman et al., 2004; Bax et al., 2006; Keogh és Badawi, 2006). Egy 431 CP-vel diagnosztizált gyermek vizsgálatában 26,2%-ban hemiplegia, 34,4%-ban diplegia, 18,6%-ban quadriplegia, 14,4%-ban dyskinesia és 3,9%-ban ataxia fordult elő (Bax és mtsi., 2006). Egy vizsgálatban, amelyben a 2357 (77%) koraszülöttként (22-32. terhességi héten) született, legalább 5 évig életben maradt 1817 (77%) gyermek közül 9%-nál diagnosztizáltak CP-t, és 5%-nál súlyos, 9%-nál közepes, 25%-nál pedig enyhe fogyatékosságot; a kognitív és motoros fogyatékosság a 24-28. terhességi héten született gyermekeknél volt a leggyakoribb (49%) (Larroque és mtsi., 2008). A főként gyengeségben és hipertóniában (azaz spaszticitásban, rigiditásban, athetosisban, dystoniában) megnyilvánuló motoros zavarok mellett a CP-s betegeknél kognitív zavar, epilepszia, látási és hallási problémák és egyéb neurológiai hiányosságok is előfordulhatnak. Bár sok diszkinetikus CP-ben szenvedő betegnek jól megőrzött intellektuális funkciói vannak, legtöbbjüknek számos társbetegsége van. Egy vizsgálatban a következő társbetegségeket dokumentálták: nonverbális 22,2% (54/243), aktív afebrile görcsrohamok 16,9% (41/243), súlyos halláskárosodás 11,5% (28/243), agykérgi vakság 9,5% (23/243) és tápszeres táplálásra való igény 7,8% (19/243) (Shevell és mtsi., 2009). Az ataxiás-hypotonikus, spasztikus kvadriplégia és diszkinetikus CP altípusú gyermekeknél a társbetegségek számszerű terhe (azaz gyakorisága) körülbelül ötször nagyobb volt, mint a spasztikus diplegikus vagy hemiplegikus változatban szenvedő gyermekeknél; a diszkinetikus gyermekeknél különösen magas volt a nonverbális készségek (8/16, 50%) és a halláskárosodás (6/16, 38%) gyakorisága.
A hipertónia következtében sok kezeletlen CP-s betegnél fix kontraktúrák alakulnak ki. A botulinum toxin kezelés, az intracikális baclofen infúzió és a szelektív dorzális rizotómia megjelenésével, valamint az agresszív fizikoterápiával és antispasztikus gyógyszerekkel párosulva ezek a következmények nagyrészt megelőzhetők.
Noha a csecsemőhalandóság folyamatosan csökkent, a CP előfordulása változatlan maradt. A koraszülések gyakoribbá válása miatt a CP bizonyos típusainak, például a spasztikus diplegiának a gyakorisága nőtt. A 25 vagy kevesebb befejezett terhességi héten született gyermekek egyik vizsgálatában a betegek fele 30 hónapos korában fogyatékosnak minősült, 18%-uknál CP-t diagnosztizáltak, és 24%-uknak járási nehézségei voltak (Wood és mtsai., 2000).
A kernicterus, amely egykor az újszülöttkori sárgasággal járó bilirubin encephalopathia miatt a CP gyakori oka volt, ma már meglehetősen ritka, bár a fejlődő országokban még mindig fontos oka a gyermekkori fogyatékosságnak (Maisels, 2009). A késleltetett fejlődési mérföldkövek és az athetotikus vagy dystonikus mozgások mellett a kernicterusos betegeknél gyakran fordul elő vertikális ophthalmoparesis, süketség és a fogzománc diszpláziája. A krónikus bilirubin encephalopathiában igen gyakori hallási rendellenességek a kernicterus egyetlen leleteként is előfordulhatnak. A nagyfrekvenciás szenzoros neurális halláscsökkenést a cochleáris magok és a hallóidegek károsodásának tulajdonítják, valószínűleg a bilirubin intracelluláris kalcium-homeosztázisba való beavatkozása következtében (Shapiro és Nakamura, 2001). A nem konjugált bilirubin az endoplazmatikus retikulum membránok károsodását is okozhatja, ami neuronális excitotoxicitáshoz és mitokondriális energiahiányhoz vezethet.
Noha a javuló perinatális ellátás csökkentette a születéssel kapcsolatos sérülések gyakoriságát, az anoxiával járó születési asphyxia még mindig viszonylag gyakori oka a CP-nek (Kuban és Leviton, 1994; Cowan et al., 2003). A tirozin-hidroxiláz expressziója csökkent a putamenben akut kernicterus esetén és a globus pallidusban akut és krónikus poszt-kernicterus esetén (Hachiya és Hayashi, 2008).
A CP oka multifaktoriális. A CP számos esetéért intrauterin inzultusok, különösen a chorioamnionitis és az elhúzódó membránrepedés (Murphy és mtsai., 1995) lehetnek felelősek. Egy 351 újszülöttkori enkefalopátiában, korai rohamban vagy mindkettőben szenvedő, teljes korú csecsemőt vizsgáló tanulmányban, kizárva a veleszületett rendellenességekkel és nyilvánvaló kromoszóma rendellenességekkel rendelkező csecsemőket, az MRI 69-80%-ban akut inzultusra utaló jeleket mutatott (Cowan és mtsi., 2003). A magasabb arány korrelált a perinatális asphyxia bizonyítékával. A perinatális asphyxiához társuló neurológiai hiányosságokkal küzdő gyermekek túlnyomó többsége a bazális ganglionokon belüli rendellenességeket mutat, a striatum zsugorodásával. Ezenkívül a myelinizáció hibái gyakran márványos durva megjelenéssel (hypermyelinizáció-status marmoratus) vagy dysmyelinizációval járnak.
A nagy agyi artériák közötti határzónák (“vízválasztó”) a legérzékenyebbek az asphyxiára (Folkerth, 2005). A striatumban az excitatorikus glutamátreceptorok és a GABAerg neuronok különösen érzékenyek az asphyxiára. A striatális neuronok glutamát-mediált excitotoxicitás révén is elpusztulnak, amelyben az apoptózis napokig vagy hetekig elhúzódhat. A leukomalacia volt a leggyakoribb MRI-rendellenesség, amelyet 42,5%-ban találtak, ezt követték a bazális ganglionok elváltozásai 12,8%-ban, a kortikális/szubkortikális elváltozások 9,4%-ban, a malformációk 9,1%-ban és az infarktusok 7,4%-ban. Bár az athetosis általában perinatális agykárosodással jár, a neuroimaging vizsgálatok gyakran nem mutatnak ki bazális ganglionok patológiáját.
A születéskori normálisnál nagyobb és kisebb testsúly is jelentős kockázati tényezője a CP-nek (Jarvis és mtsi., 2003). Ezek az adatok határozottan arra utalnak, hogy a közvetlen perinatális időszakban bekövetkező események a legfontosabbak az újszülöttkori agykárosodásban. A CP klinikai diagnózisával rendelkező betegek 58 agyának elemzése széles morfológiai variációt mutatott, de a szerzők három fő kategóriába tudták besorolni az agyakat: elvékonyodott agyhártya (n = 10), hydrocephalus (n = 3) és microgyria-pachygyria (n = 45) (Tsusi és mtsi., 1999). A mikroszkóposan vizsgált 19 agyból négyben heterotóp szürkeállományt, háromban kérgi hajtogatást (kérgi diszplázia), háromban pedig neuronális citomegáliát mutattak ki. A vizsgált agyak többsége változó mértékű lamellás dezorganizációt mutatott a kéregben és a neuronok dezorientációját, ami az agykérgi fejlődés során bekövetkezett károsodott neuronális migrációra utal. Mivel az athetoid CP-ben szenvedő betegek 5-10%-ának van családi anamnézise, a genetikai tényezőket fontosnak tartják e rendellenesség patogenezisében (Fletcher és Foley, 1993). Egy svéd regiszteren alapuló vizsgálatban a CP-esetek 40%-áról feltételezték, hogy genetikai alapokon nyugszik (Costeff, 2004).
Egyre több tanulmány hívja fel a figyelmet a CP-s gyermekek gyulladásos és véralvadási rendellenességeire is. Az interleukinok, a tumor nekrózis faktor, a lupus antikoaguláns, az antikardiolipin, az antifoszfolipid, az antitrombin III, az epidermális növekedési faktor és más kóros citokinminták fokozott koncentrációja fontos szerepet játszhat a CP etiológiájában (Nelson és mtsi., 1998; Kaukola és mtsi., 2004). Kadhim és munkatársai (2001) szerint a korai makrofág reakció és a hozzá kapcsolódó citokintermelés és koagulációs nekrózis, valamint az éretlen oligodendrociták belső sérülékenysége vezet periventrikuláris leukomalaciához, a CP-t kialakító koraszülötteknél leggyakrabban előforduló neuropatológiai elváltozáshoz. Bár a fertőzés és a gyulladás, valamint a szabad gyökök aktiválhatják a periventrikuláris leukomalaciához vezető folyamatot, sőt késleltetett progresszióhoz is vezethetnek (Scott és Jankovic, 1996), a CP oka vagy patogenezise még mindig nem tisztázott.
A gyakran statikus encephalopathiának nevezett CP-vel járó neurológiai deficit idővel előrehaladhat. A CP-ben szenvedő betegek bruttó motoros funkciójának prognosztizálására használt Gross Motor Function Measure (bruttó motoros funkció mérés) segítségével végzett betegvizsgálatból származó motoros fejlődési görbék azt mutatják, hogy a károsodás szintjétől függően (I-V. szint) 3-10 évvel a születés után a természetes lefolyás statikussá válik (Rosenbaum és mtsai., 2002). Mi és mások azonban azt találtuk, hogy egyes betegek tovább fejlődnek, mások pedig a statikus lefolyás időszakát követően fejlődhetnek. A CP-s betegek körülbelül felénél a kóros mozgások már az első életévben nyilvánvalóvá válnak, de egyes esetekben előfordulhat, hogy csak az ötödik évtizedben vagy még később jelentkeznek. Az a mechanizmus, amelynek révén az ilyen “késleltetett kezdetű” mozgászavar évtizedekig tartó statikus lefolyás után progresszívvá válik, nem ismert, de az idegrostok aberrált regenerációját és csírázását fontolóra vették (Scott és Jankovic, 1996). A CP többi formájával (pl. diplegia vagy spasztikus és hemiplegia) ellentétben az athetoid változat, amely az eseteknek csak mintegy negyedét teszi ki, általában nem jár jelentős kognitív károsodással vagy epilepsziával. Bár itt az athetosisra helyezzük a hangsúlyt, a CP-s betegek leggyakoribb mozgászavara a spaszticitás (Albright, 1995).
Sok más, fejlődési késéssel és értelmi fogyatékossággal járó rendellenesség is okozhat athetosist. A kromoszóma-mikroarray-t ajánlják a megmagyarázhatatlan fejlődési késésben/intellektuális fogyatékosságban, autizmus spektrumzavarban vagy többszörös veleszületett rendellenességben szenvedő egyének genetikai vizsgálatára (Miller és mtsai., 2010). Ezek egy része anyagcsere-hibákra vezethető vissza, és ide tartoznak az aciduriák, a lipidózisok és a Lesch-Nyhan-szindróma (Jankovic és mtsai., 1988; Stacy és Jankovic, 1995) (15.1. táblázat). Végül a súlyos proprioceptív deficitben szenvedő betegeknél athetotikus mozgások vagy “pszeudoatetózis” figyelhető meg (Sharp és mtsai., 1994).