Athetosis
Athetosis è una forma lenta di corea che consiste in movimenti contorti simili alla distonia, ma a differenza della distonia, questi movimenti non sono sostenuti, strutturati, ripetitivi o dolorosi. Originariamente descritta da Hammond nell’emidistonia acquisita e da Shaw nella CP, l’atetosi dovrebbe essere vista come un disturbo del movimento separato dalla distonia (Morris et al., 2002a). La relazione dell’atetosi con la corea è evidenziata non solo dalla direzione del movimento che cambia continuamente, ma anche dall’osservazione che la corea spesso evolve in atetosi o viceversa. In alcuni pazienti, in particolare nei bambini, corea e atetosi spesso coesistono, da cui il termine coreoatetosi. La distonia, che coinvolge in particolare il tronco causando posture opistotoniche, accompagna anche frequentemente l’atetosi, in particolare nei bambini con PC (Video 15.11). In contrasto con la distonia idiopatica, l’atetosi associata a lesioni cerebrali perinatali causa spesso smorfie facciali e spasmi, in particolare durante il parlare e il mangiare, e la funzione bulbare è di solito compromessa.
L’atetosi è tipicamente presente nei bambini con PC, ma può essere causata da molte eziologie diverse (Kyllerman, 1982; Kyllerman et al, 1982; Foley, 1983; Murphy et al., 1995; Goddard-Finegold, 1998; Morris et al., 2002b; Cowan et al., 2003; Ashwal et al., 2004; Koman et al., 2004; Bax et al., 2006; Keogh e Badawi, 2006). In uno studio su 431 bambini con diagnosi di PC, il 26,2% aveva emiplegia, il 34,4% aveva diplegia, il 18,6% aveva tetraplegia, il 14,4% aveva discinesia e il 3,9% aveva atassia (Bax et al., 2006). In uno studio di 1817 dei 2357 (77%) bambini nati pretermine (22-32 settimane di gestazione) che sono sopravvissuti almeno 5 anni, CP è stato diagnosticato in 9%, e 5% aveva grave, 9% moderata, e 25% disabilità minore; disabilità cognitiva e motoria era più comune nei bambini nati a 24-28 settimane di gestazione (49%) (Larroque et al., 2008). Oltre ai disturbi motori manifestati principalmente da debolezza e ipertonia (cioè, spasticità, rigidità, atetosi, distonia), i pazienti con CP possono anche avere un deterioramento cognitivo, epilessia, problemi di vista e udito, e altri deficit neurologici. Anche se molti pazienti con CP discinetico hanno una funzione intellettuale ben conservata, la maggior parte di loro ha una varietà di comorbidità. In uno studio sono state documentate le seguenti comorbidità: non verbale 22,2% (54/243), disturbo convulsivo afebrile attivo 16,9% (41/243), grave compromissione uditiva 11,5% (28/243), cecità corticale 9,5% (23/243), e necessità di alimentazione tramite gavage 7,8% (19/243) (Shevell et al., 2009). I bambini con i sottotipi di PC atassico-ipotonico, quadriplegico spastico e discinetico hanno sperimentato circa cinque volte il carico numerico (cioè la frequenza) delle comorbidità rispetto ai bambini con le varianti spastiche diplegiche o emiplegiche; i bambini discinetici avevano una frequenza particolarmente alta di abilità non verbali (8/16, 50%) e disturbi uditivi (6/16, 38%).
Come risultato dell’ipertonia, molti pazienti con PC non trattati sviluppano contratture fisse. Con l’avvento del trattamento con tossina botulinica, l’infusione intratecale di baclofene e la rizotomia dorsale selettiva, insieme a una terapia fisica aggressiva e a farmaci antispastici, queste sequele possono essere ampiamente prevenute.
Anche se c’è stato un calo costante della mortalità infantile, l’incidenza della PC è rimasta invariata. A causa della maggiore frequenza di nascite premature, la frequenza di alcuni tipi di PC, come la diplegia spastica, è aumentata. In uno studio su bambini nati a 25 o meno settimane complete di gestazione, la metà dei pazienti a 30 mesi di età erano considerati disabili, il 18% aveva una diagnosi di PC e il 24% aveva difficoltà di deambulazione (Wood et al., 2000).
Il kernicterus, una volta causa comune di PC a causa dell’encefalopatia da bilirubina associata all’ittero neonatale, è ora abbastanza raro, anche se ancora una causa importante di disabilità infantile nei paesi in via di sviluppo (Maisels, 2009). Oltre al ritardo nello sviluppo e ai movimenti atettici o distonici, i pazienti con kernicterus presentano spesso oftalmoparesi verticale, sordità e displasia dello smalto dentale. Le anomalie dell’udito, molto comuni nell’encefalopatia cronica da bilirubina, possono essere presenti come unico reperto del kernicterus. La perdita uditiva neurale sensoriale ad alta frequenza è stata attribuita a danni ai nuclei cocleari e ai nervi uditivi, probabilmente come risultato dell’interferenza della bilirubina con l’omeostasi del calcio intracellulare (Shapiro e Nakamura, 2001). La bilirubina non coniugata può anche causare danni alle membrane del reticolo endoplasmatico che portano all’eccitotossicità neuronale e al fallimento energetico mitocondriale.
Anche se una migliore assistenza perinatale ha ridotto la frequenza delle lesioni legate alla nascita, l’asfissia alla nascita con anossia è ancora una causa relativamente comune di CP (Kuban e Leviton, 1994; Cowan et al., 2003). L’espressione della tirosina idrossilasi è stata ridotta nel putamen nei casi di kernicterus acuto e nel globus pallidus del post-kernicterus acuto e cronico (Hachiya e Hayashi, 2008).
La causa del CP è multifattoriale. Insulti intrauterini, in particolare corioamnionite e rottura prolungata delle membrane (Murphy et al., 1995), potrebbero essere responsabili di molti casi di CP. In uno studio su 351 neonati a termine con encefalopatia neonatale, crisi precoci o entrambi, escludendo i neonati con malformazioni congenite e disturbi cromosomici evidenti, la risonanza magnetica ha mostrato prove di un insulto acuto nel 69-80% (Cowan et al., 2003). La cifra più alta era correlata all’evidenza dell’asfissia perinatale. La grande maggioranza dei bambini con deficit neurologici associati all’asfissia perinatale mostra anomalie all’interno dei gangli della base con restringimento dello striato. Inoltre, i difetti di mielinizzazione sono spesso associati con un aspetto lordo marmorizzato (ipermielinizzazione-status marmoratus) o dismielinizzazione.
Le zone di confine tra le principali arterie cerebrali (“spartiacque”) è più vulnerabile all’asfissia (Folkerth, 2005). Nello striato, i recettori eccitatori del glutammato e i neuroni GABAergici sono particolarmente sensibili all’asfissia. I neuroni striatali muoiono anche per eccitotossicità mediata dal glutammato in cui l’apoptosi può essere ritardata da giorni a settimane. Leucomalacia era l’anomalia più comune MRI, trovato in 42.5%, seguita da lesioni dei gangli della base in 12.8%, lesioni corticali / sottocorticali in 9.4%, malformazioni in 9.1%, e infarti in 7.4%. Anche se l’atetosi è di solito associata a lesioni cerebrali perinatali, gli studi di neuroimaging spesso non riescono a mostrare la patologia dei gangli della base.
Sia sopra-normale e sotto-normale peso alla nascita sono anche significativi fattori di rischio per CP (Jarvis et al., 2003). Questi dati suggeriscono fortemente che gli eventi nell’immediato periodo perinatale sono più importanti nel danno cerebrale neonatale. Un’analisi di 58 cervelli di pazienti con diagnosi clinica di CP ha mostrato un’ampia variazione morfologica, ma gli autori sono stati in grado di classificare i cervelli in tre categorie principali: mantello cerebrale assottigliato (n = 10), idrocefalo (n = 3), e microgiria-pachigiria (n = 45) (Tsusi et al., 1999). Dei 19 cervelli esaminati al microscopio, quattro hanno mostrato materia grigia eterotopica, tre hanno mostrato ripiegamento corticale (displasia corticale), e tre hanno mostrato citomegalia neuronale. La maggior parte dei cervelli esaminati ha mostrato un grado variabile di disorganizzazione laminare nella corteccia e disorientamento dei neuroni, suggerendo la migrazione neuronale compromessa durante lo sviluppo corticale. Poiché il 5-10% dei pazienti con CP ateo ha una storia familiare, i fattori genetici sono considerati importanti nella patogenesi di questo disturbo (Fletcher e Foley, 1993). In uno studio basato su un registro svedese, si pensava che il 40% dei casi di CP avesse una base genetica (Costeff, 2004).
Un numero crescente di studi richiama anche l’attenzione sull’infiammazione e sulle anomalie della coagulazione nei bambini con CP. L’aumento delle concentrazioni di interleuchine, fattore di necrosi tumorale, anticorpi reattivi al lupus anticoagulante, anticardiolipina, antifosfolipidi, antitrombina III, fattore di crescita epidermico, e altri modelli anormali di citochine possono giocare un ruolo importante nell’eziologia della PC (Nelson et al., 1998; Kaukola et al., 2004). Kadhim e colleghi (2001) suggeriscono che una reazione precoce dei macrofagi e la produzione associata di citochine e la necrosi della coagulazione, insieme alla vulnerabilità intrinseca dell’oligodendrocita immaturo, portano alla leucomalacia periventricolare, i cambiamenti neuropatologici più comuni trovati nei neonati prematuri che sviluppano CP. Anche se l’infezione e l’infiammazione, insieme ai radicali liberi, possono attivare il processo che porta alla leucomalacia periventricolare e anche alla progressione ritardata (Scott e Jankovic, 1996), la causa o la patogenesi della CP non è ancora ben compresa.
Spesso definita come encefalopatia statica, il deficit neurologico associato alla CP può progredire nel tempo. Le curve di sviluppo motorio derivate dalla valutazione dei pazienti con il Gross Motor Function Measure, usato per prognosticare la funzione motoria lorda nei pazienti con CP, indicano che, a seconda del loro livello di compromissione (livelli da I a V) 3-10 anni dopo la nascita, il corso naturale diventa statico (Rosenbaum et al., 2002). Noi e altri, tuttavia, abbiamo scoperto che alcuni pazienti continuano a progredire, e altri possono progredire dopo un periodo di decorso statico. In circa la metà dei pazienti con CP, i movimenti anormali diventano evidenti entro il primo anno di vita, ma in alcuni casi, potrebbero non apparire fino alla quinta decade o anche più tardi. Il meccanismo per cui tale disturbo del movimento “a insorgenza ritardata” diventa progressivo dopo decenni di decorso statico è sconosciuto, ma è stata considerata una rigenerazione aberrante e la germinazione di fibre nervose (Scott e Jankovic, 1996). In contrasto con le altre forme di PC (per esempio, diplegico o spastico ed emiplegico), la varietà atetoide, che costituisce solo circa un quarto di tutti i casi, di solito non è associata a un significativo deterioramento cognitivo o epilessia. Anche se qui sottolineiamo l’atetosi, il disturbo del movimento più comune nei pazienti con PC è la spasticità (Albright, 1995).
Molti altri disturbi associati al ritardo dello sviluppo e alla disabilità intellettuale possono causare atetosi. Il microarray cromosomico è stato raccomandato per il test genetico di individui con ritardo di sviluppo/disabilità intellettuale inspiegabili, disturbi dello spettro autistico o anomalie congenite multiple (Miller et al., 2010). Alcuni sono dovuti a errori nel metabolismo e includono acidurie, lipidosi e sindrome di Lesch-Nyhan (Jankovic et al., 1988; Stacy e Jankovic, 1995) (Tabella 15.1). Infine, i movimenti atettici, o “pseudoatetosi”, possono essere visti in pazienti con grave deficit propriocettivo (Sharp et al., 1994).