Het college vindt zijn oorsprong in een verzoek aan de American Baptist Home Mission Society van professor Almon C. Bacone, een zendingsleraar, om een school te beginnen in de Cherokee Baptist Mission in Tahlequah, Indian Territory. Bacone had eerder lesgegeven aan het Cherokee Male Seminary dat in Indian Territory was gevestigd.
Volgens de schrijver John Bartlett Meserve vond het Bacone College zijn oorsprong in een Baptist Mission school in Valley Town in North Carolina. Die school werd bekend door het werk van Evan Jones, een van de eerste missionarissen voor de Cherokee. Nadat de meeste Cherokee naar het Indian Territory waren overgebracht, verhuisde de Valley Town-school naar een terrein in de buurt van wat zich ontwikkelde tot de huidige stad Westville. In 1867 verhuisde de zoon van Evan Jones, John B. Jones, de school naar Talequah. De missieschool verhuisde in 1885 naar Muskogee en veranderde haar naam in Bacone.
Toen hij het Bacone College begon, schreef professor Bacone, de enige faculteit, drie studenten in. Aan het eind van het eerste semester waren het er 12. Aan het eind van het eerste jaar telde de studentenpopulatie 56 en de faculteit drie.
Toen hij de noodzaak van uitbreiding inzag, deed hij een beroep op de stamraad van de Muscogee Creek Nation voor een stuk land van 0,65 km2 in het nabijgelegen Muskogee, dat toen bekend stond als de “Indian Capital of the World”. Het land werd toegekend, en in 1885 werd de Indian University verplaatst naar de huidige locatie. In 1910 werd de naam veranderd in Bacone Indian University, naar de stichter en eerste president. De Board of Trustees veranderde de naam later in het huidige Bacone College, omdat het de nadruk legt op undergraduate onderwijs.
De campus bevat veel herinneringen aan de geschiedenis, traditie en doelen van Bacone. Een daarvan is een kleine begraafplaats, waar de presidenten van Bacone, Almon C. Bacone (1880-1896) en Benjamin D. Weeks (1918-1941), begraven liggen, evenals anderen die in de loop der jaren met de school te maken hebben gehad. Aan de westkant van de campus staat een stenen preekstoel die de plek markeert waar Bacone, Joseph Samuel Murrow en Daniel Rogers, twee doopsgezinde zendelingen die ook trustees waren van de Indian University, in gebed knielden om het van de Creek ontvangen land op te dragen aan het christelijke onderwijs aan Amerikaanse Indianen.
In het voorjaar van 2018 ondervond het college ernstige financiële stress, waarbij het de meeste werknemers ontsloeg na de aanvang en publiekelijk meldde dat het college $ 2 miljoen nodig had om het academisch jaar 2018-2019 te voltooien en in het najaar van 2019 open te gaan. De school heropende echter na het snijden in programma’s, het verminderen van de faculteit en het verkopen van onroerend goed. Het college ontwikkelde een plan om een consortium van stammen uit Oklahoma te vormen om terug te keren naar zijn wortels als stammencollege, waardoor zowel stammenregeringen eigenaar zouden worden van het onderwijs aan hun studenten, als stabiele financiering van de federale overheid zou worden verkregen ter vervulling van haar vertrouwensverantwoordelijkheden voor het onderwijs aan Amerikaans-Indiaanse studenten. De United Keetoowah Band of Cherokee Indians in Oklahoma keurde in april 2019 een charterovereenkomst goed, en in juli 2019 kondigde de Osage Nation aan dat het de school zou charteren als een tribal college. De school kreeg zijn derde charter in augustus 2019 van de Otoe-Missouria Tribe of Indians, zijn vierde in september 2019 van de Cheyenne and Arapaho Tribes, en zijn vijfde in februari 2020 van de Kiowa Tribe. (De Muscogee (Creek) Nation, die de school oorspronkelijk aan het eind van de 19e eeuw charterde, heeft dat deze keer niet gedaan omdat de stam onlangs zijn eigen aparte universiteit charterde, het College of the Muscogee Nation.)