El colegio tiene sus orígenes en una petición a la Sociedad Americana de Misiones Domésticas Bautistas por parte del profesor Almon C. Bacone, un maestro misionero, para iniciar una escuela en la Misión Bautista Cherokee en Tahlequah, Territorio Indio. Bacone había enseñado previamente en el Seminario Masculino Cherokee establecido en el Territorio Indio.
Según el escritor John Bartlett Meserve, el Colegio Bacone tuvo sus orígenes en una escuela de la Misión Bautista en Valley Town en Carolina del Norte. Esa escuela se hizo famosa por la labor de Evan Jones, uno de los primeros misioneros entre los cherokees. Después de que la mayoría de los cherokees fueran trasladados al Territorio Indio, la escuela de Valley Town se trasladó a un lugar cercano a lo que se convirtió en la actual ciudad de Westville. En 1867, el hijo de Evan Jones, John B. Jones, trasladó la escuela a Talequah. La escuela de la misión se trasladó a Muskogee en 1885 y cambió su nombre por el de Bacone.
Cuando comenzó el Bacone College, el profesor Bacone, único docente, matriculó a tres estudiantes. Al final del primer semestre, había 12. Al final del primer año, la población estudiantil era de 56 y el profesorado era de tres.
Viendo la necesidad de expandirse, apeló al Consejo Tribal de la Nación Muscogee Creek para obtener 160 acres (0,65 km2) de tierra en la cercana Muskogee, conocida entonces como la «capital india del mundo». El terreno fue concedido y en 1885 la Universidad India se trasladó a su emplazamiento actual. En 1910, pasó a llamarse Universidad India Bacone en honor a su fundador y primer presidente. Más tarde, el Consejo de Administración cambió el nombre al actual Bacone College, ya que hace hincapié en la educación de pregrado.
El campus contiene muchos recordatorios de la historia, la tradición y los objetivos de Bacone. Uno de ellos es un pequeño cementerio, donde fueron enterrados los presidentes de Bacone Almon C. Bacone (1880-1896) y Benjamin D. Weeks (1918-1941), así como otras personas relacionadas con la escuela a lo largo de los años. En el lado oeste del campus hay un púlpito de piedra que marca el lugar donde Bacone, Joseph Samuel Murrow y Daniel Rogers, dos misioneros bautistas que también eran fideicomisarios de la Universidad India, se arrodillaron en oración para dedicar la tierra recibida de los Creek a la educación cristiana de los indios americanos.
En la primavera de 2018, la universidad experimentó una grave tensión financiera, despidiendo a la mayoría de los empleados después de la graduación e informando públicamente de que la universidad necesitaba 2 millones de dólares para completar el año académico 2018-2019 y abrir en el otoño de 2019. Sin embargo, el colegio reabrió tras recortar programas, reducir el profesorado y vender propiedades. La universidad desarrolló un plan para formar un consorcio de tribus de Oklahoma para volver a sus raíces como universidad tribal, lo que daría a los gobiernos tribales la propiedad de la educación de sus estudiantes, y proporcionaría una financiación estable del gobierno federal en cumplimiento de sus responsabilidades de fideicomiso para educar a los estudiantes indios americanos. La United Keetoowah Band of Cherokee Indians de Oklahoma aprobó un acuerdo de fletamento en abril de 2019, y en julio de 2019, la Osage Nation anunció que fletará la escuela como colegio tribal. La escuela obtuvo su tercera carta en agosto de 2019 de la tribu de indios Otoe-Missouria, la cuarta en septiembre de 2019 de las tribus Cheyenne y Arapaho, y la quinta en febrero de 2020 de la tribu Kiowa. (La Nación Muscogee (Creek), si bien originalmente fletó la escuela a finales del siglo XIX, no lo ha hecho esta vez porque la tribu recientemente fletó su propio colegio independiente, el Colegio de la Nación Muscogee.)