Das College geht auf eine Anfrage von Professor Almon C. Bacone, einem Missionslehrer, an die American Baptist Home Mission Society zurück, eine Schule in der Cherokee Baptist Mission in Tahlequah, Indianerterritorium, zu gründen. Bacone hatte zuvor am Cherokee Male Seminary im Indianerterritorium unterrichtet.
Nach Angaben des Schriftstellers John Bartlett Meserve hatte das Bacone College seinen Ursprung in einer Schule der Baptistenmission in Valley Town in North Carolina. Diese Schule wurde durch die Arbeit von Evan Jones, einem der ersten Missionare bei den Cherokee, bekannt. Nachdem die meisten Cherokee in das Indianerterritorium umgesiedelt worden waren, zog die Schule von Valley Town an einen Ort in der Nähe der heutigen Stadt Westville um. Im Jahr 1867 verlegte der Sohn von Evan Jones, John B. Jones, die Schule nach Talequah. Die Missionsschule zog 1885 nach Muskogee um und änderte ihren Namen in Bacone.
Als er das Bacone College gründete, nahm Professor Bacone, der einzige Lehrkörper, drei Studenten auf. Am Ende des ersten Semesters waren es bereits 12. Am Ende des ersten Jahres waren es 56 Studenten und drei Dozenten.
Da er die Notwendigkeit einer Erweiterung sah, bat er den Stammesrat der Muscogee Creek Nation um 160 Acres (0,65 km2) Land im nahe gelegenen Muskogee, das damals als „Indianerhauptstadt der Welt“ bekannt war. Das Land wurde bewilligt, und 1885 wurde die Indianeruniversität an ihren heutigen Standort verlegt. Im Jahr 1910 wurde sie nach ihrem Gründer und ersten Präsidenten in Bacone Indian University umbenannt. Später änderte das Kuratorium den Namen in das heutige Bacone College, da der Schwerpunkt auf der Undergraduate-Ausbildung liegt.
Auf dem Campus finden sich viele Erinnerungen an die Geschichte, Tradition und Ziele von Bacone. Einer davon ist ein kleiner Friedhof, auf dem die Bacone-Präsidenten Almon C. Bacone (1880-1896) und Benjamin D. Weeks (1918-1941) sowie andere, die im Laufe der Jahre mit der Schule verbunden waren, begraben sind. An der Westseite des Campus befindet sich eine Steinkanzel, die die Stelle markiert, an der Bacone, Joseph Samuel Murrow und Daniel Rogers, zwei baptistische Missionare, die auch Treuhänder der Indianeruniversität waren, im Gebet niederknieten, um das von den Creek erhaltene Land der christlichen Erziehung amerikanischer Indianer zu widmen.
Im Frühjahr 2018 geriet das College in schwere finanzielle Bedrängnis, entließ die meisten Mitarbeiter nach der Abschlussfeier und gab öffentlich bekannt, dass das College 2 Millionen US-Dollar benötigte, um das akademische Jahr 2018-2019 abzuschließen und im Herbst 2019 zu eröffnen. Die Schule eröffnete jedoch wieder, nachdem sie Programme gestrichen, den Lehrkörper reduziert und Immobilien verkauft hatte. Das College entwickelte einen Plan zur Bildung eines Konsortiums von Stämmen aus Oklahoma, um zu seinen Wurzeln als Stammes-College zurückzukehren, was sowohl den Stammesregierungen die Verantwortung für die Ausbildung ihrer Studenten übertragen als auch eine stabile Finanzierung durch die Bundesregierung in Erfüllung ihrer treuhänderischen Verantwortung für die Ausbildung indianischer Studenten ermöglichen würde. Die United Keetoowah Band of Cherokee Indians in Oklahoma genehmigte im April 2019 eine Charter-Vereinbarung, und im Juli 2019 gab die Osage Nation bekannt, dass sie die Schule als Stammes-College gründen würde. Die dritte Charta erhielt die Schule im August 2019 vom Otoe-Missouria-Stamm der Indianer, die vierte im September 2019 vom Stamm der Cheyenne und Arapaho und die fünfte im Februar 2020 vom Kiowa-Stamm. (Die Muscogee (Creek) Nation hatte die Schule zwar ursprünglich im späten 19. Jahrhundert gechartert, hat dies aber diesmal nicht getan, da der Stamm vor kurzem sein eigenes College, das College of the Muscogee Nation, gechartert hat)