A főiskola eredete Almon C. Bacone professzor, missziós tanárnak az Amerikai Baptista Hazai Missziós Társasághoz intézett kérésére vezethető vissza, hogy indítson iskolát a Cherokee Baptista Misszióban Tahlequahban, az Indián Területen. Bacone korábban már tanított az Indián Területen létrehozott Cherokee Férfi Szemináriumban.
A John Bartlett Meserve író szerint a Bacone College egy észak-karolinai Valley Townban működő baptista missziós iskolából indult. Ez az iskola Evan Jones, a cserokiak egyik legkorábbi misszionáriusának munkája miatt vált nevezetessé. Miután a cserokiak nagy részét az indián területre költöztették, a Valley Town-i iskola egy olyan helyre költözött, amely a mai Westville városának közelében alakult ki. 1867-ben Evan Jones fia, John B. Jones az iskolát Talequahba költöztette. A missziós iskola 1885-ben Muskogee-ba költözött, és nevét Bacone-ra változtatta.
A Bacone College megalapításakor Bacone professzor, az egyetlen tanári kar három diákot vett fel. Az első szemeszter végére már 12-en voltak. Az első év végére a hallgatói létszám 56 volt, a tanári kar pedig három.
A bővítés szükségességét látva a Muscogee Creek Nation törzsi tanácsához fordult 160 hektár (0,65 km2) földterületért a közeli Muskogee-ban, amelyet akkoriban a “világ indián fővárosaként” ismertek. A földet megkapta, és 1885-ben az Indián Egyetem a jelenlegi helyére költözött. Az egyetemet 1910-ben alapítója és első elnöke után Bacone Indián Egyetemnek nevezték el. A kuratórium később a nevet a jelenlegi Bacone College-ra változtatta, mivel az egyetemi oktatásra helyezi a hangsúlyt.
A campuson számos emlék emlékeztet a Bacone történetére, hagyományaira és céljaira. Ezek egyike egy kis temető, ahol Almon C. Bacone (1880-1896) és Benjamin D. Weeks (1918-1941) Bacone elnökök, valamint mások, akik az évek során az iskolához kötődtek, eltemetésre kerültek. A campus nyugati oldalán egy kőből készült szószék jelzi azt a helyet, ahol Bacone, Joseph Samuel Murrow és Daniel Rogers, két baptista misszionárius, akik egyben az indián egyetem kurátorai is voltak, imádkozva térdeltek le, hogy a Creekektől kapott földet az amerikai indiánok keresztény oktatására szenteljék.
A főiskola 2018 tavaszán súlyos pénzügyi gondokkal küzdött, a diplomaosztó után elbocsátotta a legtöbb alkalmazottat, és nyilvánosan bejelentette, hogy 2 millió dollárra van szüksége a 2018-2019-es tanév befejezéséhez és a 2019 őszi nyitáshoz. Az iskola azonban a programok leépítése, a tanári kar csökkentése és az ingatlanok eladása után újra megnyitotta kapuit. A főiskola tervet dolgozott ki az oklahomai törzsek konzorciumának létrehozására, hogy visszatérjen törzsi főiskolaként a gyökereihez, ami egyrészt a törzsi kormányoknak tulajdonjogot adna a diákjaik oktatásában, másrészt stabil finanszírozást biztosítana a szövetségi kormánytól, hogy teljesítse az amerikai indián diákok oktatásával kapcsolatos bizalmi felelősségét. Az oklahomai United Keetoowah Band of Cherokee Indians 2019 áprilisában hagyta jóvá a chartamegállapodást, 2019 júliusában pedig az Osage Nation bejelentette, hogy törzsi főiskolává alakítja az iskolát. Az iskola 2019 augusztusában az Otoe-Missouria indián törzstől kapta meg a harmadik, 2019 szeptemberében a Cheyenne és Arapaho törzsektől a negyedik, 2020 februárjában pedig a Kiowa törzstől az ötödik alapítólevelet. (A Muscogee (Creek) Nemzetség, bár eredetileg a 19. század végén alapította az iskolát, ezúttal nem tette ezt meg, mivel a törzs nemrég alapította meg saját, különálló főiskoláját, a Muscogee Nemzetség Főiskoláját.)