TEXTO
Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada porque a doença hemoglobina H é causada pela deleção do gene contíguo da hemoglobina alfa-1 (HBA1; 141800) e alfa-2 (HBA2; 141850) em um cromossomo 16, e um defeito, deleção ou não, em HBA1 ou HBA2 no outro.
Descrição
Hemoglobina H é um subtipo de alfa talassemia (ver 604131) no qual os pacientes têm heterozigosidade composta para alfa(+)-talassemia, causada pela deleção de um gene alfa-globina, e para alfa(0)-talassemia, causada pela deleção em cis de 2 genes alfa-globina (resumo de Lal et al, 2011). Quando 3 genes da alfa-globina se tornam inativos devido a deleções com ou sem mutações concomitantes não-delecionais, o indivíduo afetado tem apenas 1 gene funcional da alfa-globina. Essas pessoas geralmente apresentam anemia moderada e microcitose e hipocromia marcadas. Em adultos afetados, há um excesso de cadeias beta-globina dentro dos eritrócitos que formarão tetramas beta-4, também conhecidos como hemoglobina H (resumo de Chui et al., 2003).
Hb A doença Hb é geralmente causada pela combinação de alfa(0)-talassemia com alfa(+)-talassemia delecional, uma combinação referida como doença Hb H ‘delecional’. Em uma proporção menor de pacientes, a doença de Hb H é causada por uma alfa(0)-talassemia mais uma mutação do ponto alfa(+)-talassemia ou uma pequena inserção/deleção. Tal situação é rotulada como doença Hb H “não-delecional”. Os pacientes com doença Hb H não-delecional são geralmente mais anêmicos, mais sintomáticos, mais propensos a ter hepatoesplenomegalia significativa e mais propensos a necessitar de transfusões (resumo por Lal et al., 2011).
Enquanto a maioria das hidropisia fetalis relacionadas à talassemia é causada pela falta de todos os genes da alfa-globina, há relatos de fetos com doença de Hb H que desenvolveram a síndrome de hidropisia fetalis; ver 236750.
Características Bioquímicas
Hemoglobina H é observada como uma variante eletroforética ‘rápida’. Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis e Lehmann (1970), Koler et al. (1971), e Lie-Injo et al. (1971) forneceram observações eletroforéticas e interpretações genéticas da hemoglobina H.
Herança
Necheles et al. (1966) forneceram evidências de que a doença de Hb H resulta do acasalamento de um progenitor com alfa talassemia e de um progenitor com um gene H silencioso, e que a dupla heterozigosidade é necessária para a doença de Hb H. Os achados de Na-Nakorn et al. (1969) levaram a aproximadamente a mesma conclusão. Entre os recém-nascidos descendentes de pessoas com Hb H, encontraram alguns com 1 a 2% de Hb Bart e outros com 5 a 6%. Eles sugeriram que estes 2 tipos de crianças são heterozigotos para 2 genes alfa diferentes, um dos quais não é detectável no heterozigoto adulto.
Características clínicas
Doença de Hemoglobina H delecional
Doença de Hb H é geralmente pensada como uma desordem leve. No entanto, existe uma marcada variabilidade fenotípica que vai desde assintomática, à necessidade de transfusões periódicas, à anemia grave com hemólise e hepatoesplenomegalia, até à hidropisia fetal fatal no útero. Os pacientes com genótipos idênticos de alfa-globina podem ter fenótipos diferentes, sugerindo que existem outros factores genéticos e/ou ambientais que podem afectar a expressão fenotípica da doença de Hb H (resumo de Chui et al., 2003).
Lal et al. (2011) estudaram 60 pacientes com doença Hb H delecional identificada pelo rastreamento de recém-nascidos. Embora originalmente assumido como sendo um fenótipo apenas asiático, entre esses pacientes 15% tinham 1 ou ambos os pais com ascendência afro-americana. O crescimento foi normal em pacientes com Hb H delecional durante a primeira década. Os percentis de altura por idade para pacientes com Hb H delecional estavam abaixo da média, mas acima de -1 Z para crianças até a idade de 12 anos. A maioria das crianças com Hb H delecional não necessitou de transfusão de sangue; apenas 1 foi necessário em uma criança com menos de 20 anos de idade, um menino de 2 anos com pneumonia grave que necessitou de ventilação mecânica. Em pacientes acima de 20 anos de idade, 2 adultos necessitaram de transfusão: uma era uma mulher de 26 anos com nível de hemoglobina de 7,6 g/dl que necessitou de transfusão durante uma doença febril, e a outra era uma mulher de 30 anos que estava sendo operada. Nenhuma paciente com Hb H delecional necessitou esplenectomia, e os níveis de ferritina sérica não aumentaram significativamente entre o nascimento e os 18 anos de idade. A sobrecarga de ferro geralmente não se manifestava em pacientes com Hb H delecional antes da terceira década.
Nondeletional Hemoglobin H Disease
Em contraste com a talassemia beta, as mutações alfa(+)-talassemia não-delecionais são relativamente incomuns. O gene da globina alfa-2 (HBA2; 141850) é responsável por 2 a 3 vezes mais produção de mRNA alfa-globina e cadeia alfa-globina do que o gene alfa-1. Portanto, mutações pontuais do gene da alfa-2-globina geralmente causam anemia mais grave do que as mesmas mutações envolvendo o gene da alfa-1-globina. Pacientes com doença Hb H não-delecional geralmente são mais anêmicos, mais sintomáticos, mais propensos a ter hepatoesplenomegalia significativa e mais propensos a requerer transfusões (resumo de Chui et al., 2003).
A forma da hemoglobina não aldecional chamada Hb H Constant Spring surge de uma deleção removendo ambos os genes da globina alfa em um cromossomo 16 e a mutação da hemoglobina alfa(+)-talassemia Constant Spring (X142Q; 141850.0001) no outro cromossomo 16. Essa hemoglobinopatia é encontrada predominantemente em pessoas de ascendência do sudeste asiático. Lal et al. (2011) estudaram 23 pacientes com Hb H Constant Spring. Pacientes com Hb H Constant Spring exibiram déficits de crescimento desde a infância. A anemia foi mais grave em pacientes com Hb H Constant Spring em todas as idades, e a piora aguda da anemia com infecções que requerem transfusões de sangue urgentes foi observada em pacientes com Hb H Constant Spring, mas não naqueles com Hb H delecional. A probabilidade de receber pelo menos 1 transfusão até a idade de 20 anos foi de 3% para pacientes com Hb H e 80% para aqueles com Hb H Constant Spring (p menos de 0,001). Entre os pacientes com Hb H Mola Constante, as transfusões ocorreram em 13% dos lactentes e 50% das crianças menores de 6 anos; a esplenectomia foi associada a uma melhora significativa dos níveis de hemoglobina (P = 0,01) e a uma redução do número de transfusões. Os pacientes com Hb H Constant Spring eram de etnia chinesa, laociana e cambojana. Os pacientes com Hb H Constant Spring tinham um risco muito alto de anemia grave, levando a transfusões de sangue urgentes. As transfusões foram precipitadas por infecções em 37 eventos (82%), tendo a maioria dos eventos (60%) sido diagnosticada como doença viral devido a uma fonte ou organismo desconhecido. Cinco dos 23 pacientes com Hb H Constant Spring foram submetidos a esplenectomia entre as idades de 3,9 e 13,0 anos, devido à necessidade de transfusão de sangue frequente. O nível médio de hemoglobina basal antes da esplenectomia foi de 6,8 (variação, 6,4 a 7,4), que aumentou para 9,7 (variação, 7,0 a 11,3) após a esplenectomia (P = 0,01). A esplenectomia reduziu ou eliminou episódios hemolíticos agudos que exigiam transfusão urgente em 4 dos 5 pacientes. O ferro hepático foi maior nos pacientes com Hb H Constant Spring, e esses pacientes tiveram um aumento no número de consultas clínicas anuais e no número de internações hospitalares anuais por um fator de 3,9, em comparação com os pacientes com hemoglobina delecional H. Lal et al. (2011) afirmaram que a Hb H Constant Spring deve ser reconhecida como uma síndrome de talassemia distinta, com alto risco de anemia com risco de vida durante a doença febril.
Hill et al. (1987) descreveram uma forma única de não-eleição da doença de Hb H em Papua Nova Guiné: todos os 4 genes alfa estavam intactos.
Genética Populacional
Hb H doença é encontrada em muitas partes do mundo, incluindo as populações do sudeste asiático, Oriente Médio, e Mediterrâneo. Ela é particularmente prevalente no Sudeste Asiático e no sul da China, devido às altas freqüências portadoras da deleção –(SEA) e, em menor extensão, da deleção –(FIL). De uma população tailandesa de 62 milhões de pessoas, estimou-se que 7.000 bebês com a doença de Hb H nasceram anualmente, e que havia 420.000 pacientes com a doença de Hb H naquele país (resumo de Chui et al., 2003).
Pressley et al. (1980) mostraram que a forma de hemoglobina H que é extraordinariamente freqüente na população do oásis da Arábia Saudita oriental é o resultado de uma aberração do haplótipo da alfa-globina diferente do que a Hb H em outras populações.
Zeinali et al. (2011) observaram que enquanto dados não publicados de um estudo da doença do Hb H no Irã foram consistentes com as observações de Lal et al. (2011) sobre a doença delecional do Hb H, esses resultados mostraram maior diversidade no genótipo e na apresentação clínica da doença não delecional do Hb H. Zeinali et al. (2011) concluíram que seus dados e os de outros consistentes com ela do Mediterrâneo e do Oriente Médio serão úteis para clínicos que tratam pacientes dessas regiões em outros países. Vichinsky e Lal (2011) responderam que, em geral, os dados de Zeinali et al. (2011) deram apoio às suas observações de que a doença delecional do Hb H é relativamente benigna e o Hb H não-delecional é moderadamente grave. Entretanto, muitas outras variáveis genéticas afetam o fenótipo, incluindo o envolvimento do gene da globina alfa-2. Os fatores ambientais são uma grande determinação da gravidade. Em seu estudo, doenças febris menores desencadearam anemia grave em pacientes com hemoglobina Constant Spring, e a esplenectomia reduziu ou eliminou esses eventos hemolíticos.
O número estimado de nascimentos anuais de pacientes com a doença de Hb H é de 9.568 e com a hidropisia de Hb Bart é de 5.183 (Modell e Darlison, 2008 e Weatherall, 2010).
Genética Molecular
Hemoglobina H resulta da inativação de 3 dos 4 genes da alfa-globina em ambos os cromossomos 16. Existem mais de 20 deleções naturais conhecidas que removem ambos os genes da alfa-globina no mesmo cromossoma 16 (em cis) ou no conjunto completo de genes da zeta-alfa-globina, e são conhecidas como mutações da alfa-0-talassemia. Além disso, há raras deleções que silenciam a expressão do gene alfa-globina ao remover as seqüências regulatórias HS a montante do cluster do gene zeta-alpha-globina (resumo por Chui et al., 2003).
A deleção do sudeste asiático de alfa-0-talassemia, denominada –(SEA), é de aproximadamente 19,3 kb e remove ambos os genes da alfa-globina em cis, mas poupa o gene embrionário da zeta-globina. Esta mutação é a causa mais comum da doença Hb H e da síndrome hidrops fetalis nessa parte do mundo. Além disso, as deleções –(FIL), –(MED), e -(alpha20.5) são relativamente comuns nas Filipinas e na região do Mediterrâneo, respectivamente (resumo por Chui et al., 2003).
Chui et al. (2003) revisaram os genótipos de 319 pacientes com a doença Hb H da Califórnia, Hong Kong e Ontário, relatados durante os 2 anos anteriores. Desses pacientes, 266 (83%) tinham a doença de Hb H delecional. O genótipo mais comum foi –(SEA)/-(alfa3,7), encontrado em 175 pacientes (55%), seguido por –(SEA)/-(alfa4,2) em 37 pacientes (12%), e –(FIL)/-(alfa3,7) em 36 pacientes (11%). Cinqüenta e três pacientes (17%) apresentavam doença Hb H não-delecional. O genótipo mais prevalente entre este subgrupo foi –(SEA)/Constant Spring, encontrado em 31 pacientes (10%). Entre os 638 cromossomos desses 319 pacientes, –(AAE) foi encontrado em 263 (41%), -(alfa3,7) em 224 (35%), -(alfa4,2) em 42 (7%), –(FIL) em 38 (6%), e Constant Spring em 32 cromossomos (5%). As 14 mutações restantes foram encontradas em 39 cromossomos (6%). Na região mediterrânea, a deleção mais comum na remoção de ambos os genes alfa-globina em cis é a –(MED). Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.