OMIM záznam – # 613978 – CHOROBA HEMOGLOBINU H; HBH

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože nemoc hemoglobinu H je způsobena přilehlou delecí genu pro hemoglobin alfa-1 (HBA1; 141800) a alfa-2 (HBA2; 141850) na jednom chromozomu 16 a defektem, delečním nebo nedelečním, v genu HBA1 nebo HBA2 na druhém chromozomu.

Bolest hemoglobinu H je podtypem alfa-talasemie (viz 604131), u které mají pacienti složenou heterozygozitu pro alfa(+)-talasemii, způsobenou delecí jednoho alfa-globinového genu, a pro alfa(0)-talasemii, způsobenou delecí in cis 2 alfa-globinových genů (shrnutí Lal et al., 2011). Pokud se 3 alfa-globinové geny stanou neaktivními v důsledku delecí se současnými nedelečními mutacemi nebo bez nich, má postižený jedinec pouze 1 funkční alfa-globinový gen. Tito lidé mají obvykle středně těžkou anémii a výraznou mikrocytózu a hypochromii. U postižených dospělých je v erytrocytech nadbytek beta-globinových řetězců, které vytvoří beta-4 tetramery, známé také jako hemoglobin H (shrnutí podle Chui et al., 2003).

Onemocnění Hb H je obvykle způsobeno kombinací alfa(0)-talasemie s deleční alfa(+)-talasemií, přičemž tato kombinace se označuje jako „deleční“ onemocnění Hb H. U menší části pacientů je onemocnění Hb H způsobeno alfa(0)-talasemií plus bodovou mutací alfa(+)-talasemie nebo malou inzercí/delecí. Taková situace se označuje jako „nedeleční“ onemocnění Hb H. Pacienti s nedeleční chorobou Hb H jsou obvykle více anemičtí, symptomatičtí, náchylnější k významné hepatosplenomegalii a častěji vyžadují transfuze (shrnutí podle Lal et al., 2011).

Ačkoli většina hydrops fetalis souvisejících s talasemií je způsobena nedostatkem všech alfa-globinových genů, existují zprávy o plodech s onemocněním Hb H, u nichž se vyvinul syndrom hydrops fetalis; viz 236750.

Hemoglobin H je pozorován jako „rychlá“ elektroforetická varianta. Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis a Lehmann (1970), Koler et al. (1971) a Lie-Injo et al. (1971) poskytli elektroforetická pozorování a genetické interpretace hemoglobinu H.

Necheles et al (1966) poskytli důkaz, že onemocnění Hb H je výsledkem páření rodiče s alfa-talasemií a rodiče s tichým genem H a že pro onemocnění Hb H je nezbytná dvojitá heterozygozita. Přibližně ke stejnému závěru vedly i výsledky Na-Nakorna et al. (1969). Mezi novorozenými potomky osob s Hb H našli některé s 1 až 2 % Hb Barta a jiné s 5 až 6 %. Předpokládali, že tyto dva typy dětí jsou heterozygoty pro 2 různé alfa-thalové geny, z nichž jeden není u dospělého heterozygota detekovatelný.

Deleční onemocnění hemoglobinu H

Onemocnění Hb H je obecně považováno za mírnou poruchu. Existuje však výrazná fenotypová variabilita od asymptomatické, přes potřebu pravidelných transfuzí, těžkou anémii s hemolýzou a hepatosplenomegalií až po fatální hydrops fetalis in utero. Pacienti s identickými genotypy alfa-globinu mohou mít různé fenotypy, což naznačuje, že existují další genetické faktory a/nebo faktory prostředí, které mohou ovlivnit fenotypový projev onemocnění Hb H (shrnutí podle Chui et al., 2003).

Lal et al. (2011) studovali 60 pacientů s delečním onemocněním Hb H identifikovaným při novorozeneckém screeningu. Ačkoli se původně předpokládalo, že se jedná o fenotyp pouze asijského původu, mezi těmito pacienty mělo 15 % 1 nebo oba rodiče afroamerický původ. U pacientů s delecí Hb H byl růst během první dekády normální. Percentily výšky ve vztahu k věku u pacientů s delecí Hb H byly u dětí do 12 let věku pod průměrem, ale nad -1 Z skóre. Většina dětí s delecí Hb H nevyžadovala krevní transfuzi; pouze u jednoho dítěte do 20 let věku byla nutná transfuze, a to u dvouletého chlapce s těžkým zápalem plic, který vyžadoval mechanickou ventilaci. U pacientů starších 20 let vyžadovali transfuzi 2 dospělí: jednou z nich byla 26letá žena s hladinou hemoglobinu 7,6 g/dl, která vyžadovala transfuzi během horečnatého onemocnění, a druhou byla 30letá žena, která podstupovala operaci. Žádný pacient s delecí Hb H nevyžadoval splenektomii a hladina feritinu v séru se v období od narození do 18 let významně nezvýšila. Přetížení železem se u pacientů s delecí Hb H před třetí dekádou obecně neprojevilo.

Nedeleční onemocnění hemoglobinu H

Na rozdíl od beta-talasemie jsou nedeleční mutace alfa(+)-talasemie relativně vzácné. Na alfa-2 globinový gen (HBA2; 141850) připadá 2 až 3krát více alfa-globinové mRNA a produkce alfa-globinových řetězců než na alfa-1 gen. Bodové mutace genu pro alfa-2-globin proto obecně způsobují závažnější anémii než stejné mutace zahrnující gen pro alfa-1-globin. Pacienti s nedeleční chorobou Hb H jsou obvykle anemičtější, symptomatičtější, náchylnější k významné hepatosplenomegalii a častěji vyžadují transfuze (shrnutí podle Chui et al., 2003).

Forma nedeleční nemoci hemoglobinu H označovaná jako Hb H Constant Spring vzniká na základě delece odstraňující oba alfa-globinové geny na jednom chromozomu 16 a alfa(+)-talasemické mutace hemoglobinu Constant Spring (X142Q; 141850.0001) na druhém chromozomu 16. V případě, že se na jednom z chromozomů 16 objeví mutace alfa-globinového genu, vzniká Hb H Constant Spring. Tato hemoglobinopatie se vyskytuje převážně u osob s předky z jihovýchodní Asie. Lal et al. (2011) studovali 23 pacientů s Hb H Constant Spring. Pacienti s Hb H Constant Spring vykazovali růstový deficit již od kojeneckého věku. Anémie byla závažnější u pacientů s Hb H Constant Spring ve všech věkových kategoriích a akutní zhoršení anémie s infekcemi vyžadujícími urgentní krevní transfuze bylo pozorováno u pacientů s Hb H Constant Spring, ale ne u pacientů s delecí Hb H. Pravděpodobnost, že do 20 let věku obdrží alespoň jednu transfuzi, byla 3 % u pacientů s delecí Hb H a 80 % u pacientů s Hb H Constant Spring (p méně než 0,001). Mezi pacienty s Hb H Constant Spring se transfuze vyskytly u 13 % kojenců a 50 % dětí mladších 6 let; splenektomie byla spojena s významným zlepšením hladiny hemoglobinu (P = 0,01) a snížením počtu transfuzí. Pacienti s Hb H Constant Spring byli čínského, laoského a kambodžského etnika. Pacienti s Hb H Constant Spring měli velmi vysoké riziko závažné anémie vedoucí k urgentním krevním transfuzím. Transfuze byly urychleny infekcemi v 37 případech (82 %), přičemž většina případů (60 %) byla diagnostikována jako virové onemocnění v důsledku neznámého zdroje nebo organismu. Pět z 23 pacientů s Hb H Constant Spring podstoupilo ve věku od 3,9 do 13,0 let splenektomii z důvodu nutnosti častých krevních transfuzí. Průměrná výchozí hladina hemoglobinu před splenektomií byla 6,8 (rozmezí 6,4 až 7,4), která se po splenektomii zvýšila na 9,7 (rozmezí 7,0 až 11,3) (P = 0,01). Splenektomie snížila nebo odstranila akutní hemolytické epizody vyžadující urgentní transfuzi u 4 z 5 pacientů. Jaterní železo bylo vyšší u pacientů s Hb H Constant Spring a tito pacienti měli zvýšený počet ročních návštěv kliniky a zvýšený počet ročních hospitalizací 3,9krát ve srovnání s pacienty s delečním hemoglobinem H. Lal et al. (2011) uvedli, že Hb H Constant Spring by měl být rozpoznán jako samostatný talasemický syndrom s vysokým rizikem život ohrožující anémie během horečnatého onemocnění.

Hill et al. (1987) popsali jedinečnou nedeleční formu onemocnění Hb H v Papui-Nové Guineji: všechny 4 alfa geny byly intaktní.

Nemoc Hb H se vyskytuje v mnoha částech světa, včetně populací jihovýchodní Asie, Středního východu a Středomoří. Zvláště častá je v jihovýchodní Asii a v jižní Číně, protože se zde vyskytuje vysoká frekvence nosičství delece –(SEA) a v menší míře delece –(FIL). Odhaduje se, že z 62 milionů obyvatel Thajska se ročně narodí 7 000 dětí s onemocněním Hb H a že v této zemi je 420 000 pacientů s onemocněním Hb H (shrnutí podle Chui et al., 2003).

Pressley et al. (1980) prokázali, že forma hemoglobinu H, která je mimořádně častá u obyvatel východní části saúdskoarabské oázy, je výsledkem jiné aberace alfa-globinového haplotypu než Hb H u jiných populací.

Zeinali et al. (2011) poznamenali, že zatímco nepublikované údaje ze studie onemocnění Hb H v Íránu jsou v souladu s pozorováními Lala et al. (2011) týkajícími se onemocnění s delecí Hb H, tyto výsledky ukázaly větší rozmanitost v genotypu a klinickém obrazu onemocnění s nedelecí Hb H. V případě onemocnění s delecí Hb H se však jedná o větší rozmanitost. Zeinali et al. (2011) dospěli k závěru, že jejich údaje a údaje dalších s nimi konzistentních autorů ze Středomoří a Blízkého východu budou užitečné pro lékaře, kteří léčí pacienty z těchto oblastí v jiných zemích. Vichinsky a Lal (2011) odpověděli, že obecně údaje Zeinaliho et al. (2011) poskytují podporu pro jejich pozorování, že onemocnění s delecí Hb H je relativně benigní a onemocnění bez delece Hb H je středně závažné. Fenotyp však ovlivňuje mnoho dalších genetických proměnných, včetně zapojení genu pro alfa-2 globin. O závažnosti onemocnění rozhodují především faktory prostředí. V jejich studii drobná horečnatá onemocnění vyvolala u pacientů s hemoglobinem Constant Spring těžkou anémii a splenektomie tyto hemolytické příhody snížila nebo odstranila.

Odhadovaný počet celosvětově ročně narozených pacientů s onemocněním Hb H je 9 568 a s Hb Bartovým hydropsem 5 183 (Modell a Darlison, 2008 a Weatherall, 2010).

Nemoc hemoglobinu H je důsledkem inaktivace 3 ze 4 alfa-globinových genů na obou chromozomech 16. V důsledku toho dochází ke snížení hladiny hemoglobinu H v krvi. Je známo více než 20 přirozených delecí, které odstraňují oba alfa-globinové geny na stejném chromozomu 16 (in cis) nebo kompletní shluk genů pro zeta-alfa-globin, a jsou známy jako mutace alfa-0-talasemie. Kromě toho existují vzácné delece, které umlčují expresi alfa-globinových genů odstraněním HS-regulačních sekvencí před shlukem genů zeta-alfa-globin (shrnutí podle Chui et al., 2003).

Jihovýchodní asijská delece alfa-0-talasemie, označovaná jako –(SEA), má přibližně 19,3 kb a odstraňuje oba alfa-globinové geny in cis, ale šetří embryonální zeta-globinový gen. Tato mutace je v této části světa nejčastější příčinou onemocnění Hb H a syndromu hydrops fetalis. Kromě toho jsou delece –(FIL), –(MED) a -(alfa20.5) relativně časté na Filipínách, respektive ve Středomoří (shrnutí podle Chui et al., 2003).

Chui et al. (2003) provedli přehled genotypů 319 pacientů s onemocněním Hb H z Kalifornie, Hongkongu a Ontaria hlášených během předchozích dvou let. Z těchto pacientů mělo 266 (83 %) onemocnění Hb H s delecí. Nejčastějším genotypem byl –(SEA)/-(alfa3.7), zjištěný u 175 pacientů (55 %), následovaný –(SEA)/-(alfa4.2) u 37 pacientů (12 %) a –(FIL)/-(alfa3.7) u 36 pacientů (11 %). Padesát tři pacientů (17 %) mělo nedeleční onemocnění Hb H. Nejčastějším genotypem v této podskupině byl –(SEA)/Constant Spring, který se vyskytoval u 31 pacientů (10 %). Mezi 638 chromozomy těchto 319 pacientů byl –(SEA) nalezen u 263 (41 %), -(alfa3.7) u 224 (35 %), -(alfa4.2) u 42 (7 %), –(FIL) u 38 (6 %) a Constant Spring u 32 chromozomů (5 %). Zbývajících 14 mutací bylo nalezeno na 39 chromozomech (6 %). Ve středomořské oblasti je nejčastější delecí odstraňující oba alfa-globinové geny in cis delece –(MED). Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.