OMIM Entry – # 613978 – HEMOGLOBIN H DISEASE; HBH

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil die Hämoglobin-H-Krankheit durch eine zusammenhängende Gendeletion der Hämoglobin-Alpha-1 (HBA1; 141800) und alpha-2 (HBA2; 141850) Genen auf einem Chromosom 16 und einem Defekt, ob deletiv oder nicht, in entweder HBA1 oder HBA2 auf dem anderen Chromosom.

Die Hämoglobin-H-Krankheit ist eine Unterform der Alpha-Thalassämie (siehe 604131), bei der die Patienten eine zusammengesetzte Heterozygotie für Alpha(+)-Thalassämie, die durch Deletion eines Alpha-Globin-Gens verursacht wird, und für Alpha(0)-Thalassämie, die durch Deletion in cis von 2 Alpha-Globin-Genen verursacht wird, aufweisen (Zusammenfassung von Lal et al., 2011). Wenn 3 Alpha-Globin-Gene aufgrund von Deletionen mit oder ohne begleitende nichtdeletionäre Mutationen inaktiv werden, verfügt die betroffene Person nur über ein funktionelles Alpha-Globin-Gen. Diese Menschen haben in der Regel eine mäßige Anämie und eine ausgeprägte Mikrozytose und Hypochromie. Bei den betroffenen Erwachsenen gibt es einen Überschuss an Beta-Globinketten in den Erythrozyten, die Beta-4-Tetramere bilden, die auch als Hämoglobin H bekannt sind (Zusammenfassung von Chui et al., 2003).

Die Hb H-Krankheit wird in der Regel durch die Kombination von Alpha(0)-Thalassämie mit deletionaler Alpha(+)-Thalassämie verursacht, eine Kombination, die als „deletionale“ Hb H-Krankheit bezeichnet wird. Bei einem kleineren Teil der Patienten wird die Hb H-Erkrankung durch eine Alpha(0)-Thalassämie plus eine Alpha(+)-Thalassämie-Punktmutation oder eine kleine Insertion/Deletion verursacht. Eine solche Situation wird als „nichtdeletionale“ Hb H-Krankheit bezeichnet. Patienten mit einer nichtdeletionalen Hb H-Erkrankung sind in der Regel anämischer, symptomatischer, neigen eher zu einer signifikanten Hepatosplenomegalie und benötigen eher Transfusionen (Zusammenfassung von Lal et al., 2011).

Während die meisten Thalassämie-bedingten Hydrops fetalis durch das Fehlen aller Alpha-Globin-Gene verursacht werden, gibt es Berichte über Föten mit Hb H-Krankheit, die das Hydrops fetalis-Syndrom entwickelten; siehe 236750.

Hämoglobin H wird als „schnelle“ elektrophoretische Variante beobachtet. Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis und Lehmann (1970), Koler et al. (1971) und Lie-Injo et al. (1971) lieferten elektrophoretische Beobachtungen und genetische Interpretationen von Hämoglobin H.

Necheles et al. (1966) wiesen nach, dass die Hb H-Krankheit aus der Verpaarung eines Elternteils mit Alpha-Thalassämie und eines Elternteils mit einem stummen H-Gen resultiert und dass doppelte Heterozygotie für die Hb H-Krankheit notwendig ist. Die Ergebnisse von Na-Nakorn et al. (1969) führten in etwa zu der gleichen Schlussfolgerung. Unter den neugeborenen Nachkommen von Personen mit Hb H fanden sie einige mit 1 bis 2 % Hb Bart’s und andere mit 5 bis 6 %. Sie vermuteten, dass diese beiden Typen von Kindern heterozygot für zwei verschiedene Alpha-Thal-Gene sind, von denen eines beim erwachsenen Heterozygoten nicht nachweisbar ist.

Deletionale Hämoglobin-H-Krankheit

Die Hb H-Krankheit gilt im Allgemeinen als milde Störung. Es gibt jedoch eine ausgeprägte phänotypische Variabilität, die von asymptomatisch über die Notwendigkeit regelmäßiger Transfusionen bis hin zu schwerer Anämie mit Hämolyse und Hepatosplenomegalie und tödlichem Hydrops fetalis in utero reicht. Patienten mit identischem Alpha-Globin-Genotyp können unterschiedliche Phänotypen aufweisen, was darauf hindeutet, dass es weitere genetische und/oder Umweltfaktoren gibt, die die phänotypische Ausprägung der Hb H-Krankheit beeinflussen können (Zusammenfassung von Chui et al., 2003).

Lal et al. (2011) untersuchten 60 Patienten mit deletioneller Hb H-Erkrankung, die durch das Neugeborenenscreening identifiziert wurden. Obwohl ursprünglich angenommen wurde, dass es sich um einen rein asiatischen Phänotyp handelt, hatten 15 % dieser Patienten einen oder beide Elternteile mit afroamerikanischer Abstammung. Das Wachstum war bei Patienten mit Deletions-Hb H während des ersten Jahrzehnts normal. Die Perzentile der Körpergröße im Verhältnis zum Alter lag bei den Deletions-Hb-H-Patienten unter dem Mittelwert, aber über dem -1 Z-Score für Kinder bis zum Alter von 12 Jahren. Die meisten Kinder mit deletionalem Hb H benötigten keine Bluttransfusion; nur bei einem Kind unter 20 Jahren war eine Bluttransfusion erforderlich, nämlich bei einem 2-jährigen Jungen mit schwerer Lungenentzündung, der mechanisch beatmet werden musste. Bei Patienten über 20 Jahren benötigten zwei Erwachsene eine Transfusion: eine 26-jährige Frau mit einem Hämoglobinwert von 7,6 g/dl, die während einer fiebrigen Erkrankung transfundiert werden musste, und eine 30-jährige Frau, die sich einer Operation unterzog. Bei keinem der Patienten mit deletivem Hb H war eine Splenektomie erforderlich, und die Serumferritinwerte stiegen zwischen Geburt und 18 Jahren nicht signifikant an. Eine Eisenüberladung trat bei Patienten mit deletärem Hb H im Allgemeinen nicht vor dem dritten Lebensjahrzehnt auf.

Nondeletionale Hämoglobin-H-Erkrankung

Im Gegensatz zur Beta-Thalassämie sind nichtdeletionale Alpha(+)-Thalassämie-Mutationen relativ selten. Das alpha-2-Globin-Gen (HBA2; 141850) ist für die 2- bis 3-fache Menge an alpha-Globin-mRNA und alpha-Globin-Kettenproduktion verantwortlich als das alpha-1-Gen. Daher verursachen Punktmutationen des alpha-2-Globin-Gens im Allgemeinen eine schwerere Anämie als die gleichen Mutationen, die das alpha-1-Globin-Gen betreffen. Patienten mit einer nichtdeletionalen Hb H-Erkrankung sind in der Regel anämischer, symptomatischer, neigen eher zu einer signifikanten Hepatosplenomegalie und benötigen eher Transfusionen (Zusammenfassung von Chui et al., 2003).

Die als Hb H Constant Spring bezeichnete Form der nichtdeletionalen Hämoglobin-H-Krankheit entsteht durch eine Deletion, bei der beide Alpha-Globin-Gene auf einem Chromosom 16 entfernt werden, und die Alpha(+)-Thalassämie-Mutation Hämoglobin Constant Spring (X142Q; 141850.0001) auf dem anderen Chromosom 16. Diese Hämoglobinopathie findet sich vorwiegend bei Personen südostasiatischer Abstammung. Lal et al. (2011) untersuchten 23 Patienten mit Hb H Constant Spring. Patienten mit Hb H Constant Spring wiesen Wachstumsdefizite auf, die bereits im Säuglingsalter begannen. Die Anämie war bei Patienten mit Hb H Constant Spring in jedem Alter schwerer, und eine akute Verschlechterung der Anämie mit Infektionen, die dringende Bluttransfusionen erforderten, wurde bei Patienten mit Hb H Constant Spring beobachtet, nicht aber bei Patienten mit deletärem Hb H. Die Wahrscheinlichkeit, bis zum Alter von 20 Jahren mindestens eine Bluttransfusion zu erhalten, lag bei Patienten mit Hb H-Deletion bei 3 % und bei Patienten mit Hb H Constant Spring bei 80 % (p kleiner als 0,001). Bei den Patienten mit Hb H Constant Spring kam es bei 13 % der Säuglinge und 50 % der Kinder unter 6 Jahren zu Transfusionen; die Splenektomie war mit einer signifikanten Verbesserung der Hämoglobinwerte (p = 0,01) und einer Verringerung der Zahl der Transfusionen verbunden. Die Patienten mit Hb H Constant Spring waren chinesischer, laotischer und kambodschanischer Abstammung. Bei Patienten mit Hb H Constant Spring bestand ein sehr hohes Risiko einer schweren Anämie, die dringende Bluttransfusionen erforderlich machte. In 37 Fällen (82 %) wurden Bluttransfusionen durch Infektionen ausgelöst, wobei die Mehrzahl der Fälle (60 %) als Viruserkrankung mit unbekannter Ursache oder unbekanntem Organismus diagnostiziert wurde. Bei fünf von 23 Patienten mit Hb H Constant Spring wurde im Alter zwischen 3,9 und 13,0 Jahren eine Splenektomie durchgeführt, weil sie häufig Bluttransfusionen benötigten. Der durchschnittliche Ausgangshämoglobinwert vor der Splenektomie betrug 6,8 (Bereich 6,4 bis 7,4) und stieg nach der Splenektomie auf 9,7 (Bereich 7,0 bis 11,3) an (P = 0,01). Durch die Splenektomie wurden akute hämolytische Episoden, die eine dringende Transfusion erforderten, bei 4 der 5 Patienten reduziert oder beseitigt. Bei Patienten mit Hb H Constant Spring war der hepatische Eisengehalt höher, und diese Patienten hatten eine um das 3,9-fache erhöhte Anzahl jährlicher Klinikbesuche und jährlicher Krankenhauseinweisungen im Vergleich zu Patienten mit Deletionshämoglobin H. Lal et al. (2011) stellten fest, dass Hb H Constant Spring als ein eigenständiges Thalassämie-Syndrom mit einem hohen Risiko einer lebensbedrohlichen Anämie während fieberhafter Erkrankungen anerkannt werden sollte.

Hill et al. (1987) beschrieben eine einzigartige Nicht-Deletionsform der Hb H-Krankheit in Papua-Neuguinea: alle 4 Alpha-Gene waren intakt.

Die Hb H-Krankheit kommt in vielen Teilen der Welt vor, darunter in südostasiatischen, nahöstlichen und mediterranen Populationen. Sie ist in Südostasien und Südchina besonders häufig, da dort die Trägerhäufigkeit der –(SEA)-Deletion und in geringerem Maße der –(FIL)-Deletion hoch ist. Bei einer Bevölkerung von 62 Millionen Menschen in Thailand wurden schätzungsweise 7.000 Säuglinge mit Hb H-Krankheit pro Jahr geboren, und es gab 420.000 Patienten mit Hb H-Krankheit in diesem Land (Zusammenfassung von Chui et al., 2003).

Pressley et al. (1980) zeigten, dass die Form von Hämoglobin H, die in der Bevölkerung der östlichen saudi-arabischen Oase außerordentlich häufig vorkommt, das Ergebnis einer anderen Aberration des Alpha-Globin-Haplotyps ist als Hb H in anderen Populationen.

Zeinali et al. (2011) merkten an, dass unveröffentlichte Daten aus einer Studie über die Hb H-Erkrankung im Iran zwar mit den Beobachtungen von Lal et al. (2011) in Bezug auf die deletionale Hb H-Erkrankung übereinstimmten, diese Ergebnisse jedoch eine größere Vielfalt im Genotyp und in der klinischen Präsentation der nichtdeletionalen Hb H-Erkrankung zeigten. Zeinali et al. (2011) kamen zu dem Schluss, dass ihre Daten und die Daten anderer, damit übereinstimmender Studien aus dem Mittelmeerraum und dem Nahen Osten für Kliniker, die Patienten aus diesen Regionen in anderen Ländern behandeln, von Nutzen sein werden. Vichinsky und Lal (2011) entgegneten, dass die Daten von Zeinali et al. (2011) im Allgemeinen ihre Beobachtungen unterstützen, dass die deletionale Hb H-Erkrankung relativ gutartig und die nicht-deletionale Hb H-Erkrankung mäßig schwer ist. Viele andere genetische Variablen beeinflussen jedoch den Phänotyp, einschließlich der Beteiligung des Alpha-2-Globin-Gens. Umweltfaktoren sind ein wichtiger Faktor für den Schweregrad. In ihrer Studie lösten leichte fieberhafte Erkrankungen bei Patienten mit Hämoglobin Constant Spring eine schwere Anämie aus, und eine Splenektomie reduzierte oder eliminierte diese hämolytischen Ereignisse.

Die geschätzte Zahl der weltweiten jährlichen Geburten von Patienten mit Hb H-Erkrankung liegt bei 9.568 und mit Hb Bart-Hydrops bei 5.183 (Modell und Darlison, 2008 und Weatherall, 2010).

Die Hämoglobin-H-Krankheit entsteht durch die Inaktivierung von 3 der 4 Alpha-Globin-Gene auf beiden Chromosomen 16. Es sind mehr als 20 natürliche Deletionen bekannt, bei denen beide Alpha-Globin-Gene auf demselben Chromosom 16 (in cis) oder der gesamte Zeta-Alpha-Globin-Gencluster entfernt werden; sie werden als Alpha-0-Thalassämie-Mutationen bezeichnet. Darüber hinaus gibt es seltene Deletionen, die die Expression des alpha-Globin-Gens ausschalten, indem sie die HS-regulierenden Sequenzen stromaufwärts des zeta-alpha-Globin-Genclusters entfernen (Zusammenfassung von Chui et al., 2003).

Die südostasiatische Deletion der alpha-0-Thalassämie, genannt –(SEA), ist etwa 19,3 kb groß und entfernt beide alpha-Globin-Gene in cis, verschont aber das embryonale zeta-Globin-Gen. Diese Mutation ist die häufigste Ursache für die Hb H-Krankheit und das Hydrops-fetalis-Syndrom in diesem Teil der Welt. Darüber hinaus sind die Deletionen –(FIL), –(MED) und -(alpha20.5) auf den Philippinen bzw. im Mittelmeerraum relativ häufig (Zusammenfassung von Chui et al., 2003).

Chui et al. (2003) überprüften die Genotypen von 319 Patienten mit Hb H-Erkrankung aus Kalifornien, Hongkong und Ontario, die in den vorangegangenen zwei Jahren gemeldet wurden. Von diesen Patienten hatten 266 (83 %) eine deletionale Hb H-Erkrankung. Der häufigste Genotyp war –(SEA)/-(alpha3.7), der bei 175 Patienten (55 %) gefunden wurde, gefolgt von –(SEA)/-(alpha4.2) bei 37 Patienten (12 %) und –(FIL)/-(alpha3.7) bei 36 Patienten (11 %). Dreiundfünfzig Patienten (17 %) hatten eine nichtdeletionale Hb H-Erkrankung. Der häufigste Genotyp in dieser Untergruppe war –(SEA)/Constant Spring, der bei 31 Patienten (10 %) gefunden wurde. Unter den 638 Chromosomen dieser 319 Patienten wurde –(SEA) bei 263 (41%), -(alpha3.7) bei 224 (35%), -(alpha4.2) bei 42 (7%), –(FIL) bei 38 (6%) und Constant Spring bei 32 Chromosomen (5%) gefunden. Die übrigen 14 Mutationen wurden auf 39 Chromosomen (6 %) gefunden. In der Mittelmeerregion ist die häufigste Deletion, bei der beide Alpha-Globin-Gene in cis entfernt werden, die –(MED)-Deletion. Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.