TEXT
Se folosește un semn de număr (#) cu această intrare deoarece boala hemoglobinei H este cauzată de deleția genetică contiguă a hemoglobinei alfa-1 (HBA1; 141800) și a genelor alfa-2 (HBA2; 141850) pe unul dintre cromozomii 16 și un defect, delețional sau nedelețional, fie în HBA1, fie în HBA2 pe celălalt cromozom.
Descriere
Boala hemoglobinei H este un subtip de alfa-talasemie (vezi 604131) în care pacienții prezintă heterozigozitate compusă pentru alfa(+)-talasemie, cauzată de deleția unei gene alfa-globină, și pentru alfa(0)-talasemie, cauzată de deleția în cis a 2 gene alfa-globină (rezumat de Lal et al, 2011). Atunci când 3 gene alfa-globină devin inactive din cauza unor deleții cu sau fără mutații nondelezionale concomitente, individul afectat are doar o singură genă alfa-globină funcțională. Aceste persoane au, de obicei, anemie moderată și microcitoză și hipocromie marcată. La adulții afectați, există un exces de lanțuri de beta-globină în cadrul eritrocitelor care vor forma tetrameri beta-4, cunoscuți și sub numele de hemoglobină H (rezumat de Chui et al., 2003).
Boala Hb H este de obicei cauzată de combinația de alfa(0)-talasemie cu alfa(+)-talasemie delețională, o combinație denumită boala Hb H „delețională”. La o proporție mai mică de pacienți, boala Hb H este cauzată de o alfa(0)-talasemie plus o mutație punctiformă alfa(+)-talasemică sau o inserție/deleție mică. O astfel de situație este denumită boală Hb Hb H „nondelețională”. Pacienții cu boala Hb Hb Hb nondelecțională sunt, de obicei, mai anemici, mai simptomatici, mai predispuși să aibă hepatosplenomegalie semnificativă și mai predispuși să necesite transfuzii (rezumat de Lal et al., 2011).
În timp ce cea mai mare parte a hidrops fetalis legată de talasemie este cauzată de lipsa tuturor genelor alfa-globinei, există rapoarte de fetuși cu boala Hb H care au dezvoltat sindromul hidrops fetalis; vezi 236750.
Caracteristici biochimice
Hemoglobina H se observă ca o variantă electroforetică „rapidă”. Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis și Lehmann (1970), Koler et al. (1971) și Lie-Injo et al. (1971) au furnizat observații electroforetice și interpretări genetice ale hemoglobinei H.
Moștenirea
Necheles et al. (1966) au furnizat dovezi că boala Hb H rezultă din împerecherea dintre un părinte cu alfa-talasemie și un părinte cu o genă H silențioasă și că dubla heterozigozitate este necesară pentru boala Hb H. Constatările lui Na-Nakorn et al. (1969) au dus aproximativ la aceeași concluzie. Printre descendenții nou-născuți ai persoanelor cu Hb H, ei au găsit unii cu 1 până la 2% Hb Bart și alții cu 5 până la 6%. Ei au sugerat că aceste 2 tipuri de copii sunt heterozigoți pentru 2 gene alfa-thal diferite, dintre care una nu este detectabilă la adultul heterozigot.
Caracteristici clinice
Boala hemoglobinei H delezionale
Boala Hb Hb H este în general considerată a fi o tulburare ușoară. Cu toate acestea, există o variabilitate fenotipică marcantă care variază de la asimptomatică, la necesitatea de transfuzii periodice, la anemie severă cu hemoliză și hepatosplenomegalie, până la hidrops fetalis fatală in utero. Pacienții cu genotipuri identice de alfa-globină pot avea fenotipuri diferite, sugerând că există alți factori genetici și/sau de mediu care pot afecta expresia fenotipică a bolii Hb H (rezumat de Chui et al., 2003).
Lal et al. (2011) au studiat 60 de pacienți cu boala Hb Hb delețională identificată prin screening la nou-născuți. Deși inițial se presupunea că este un fenotip exclusiv asiatic, printre acești pacienți, 15% aveau 1 sau ambii părinți cu ascendență afro-americană. Creșterea a fost normală la pacienții cu Hb Hb H delețională în primul deceniu. Percentilele înălțimii în funcție de vârstă pentru pacienții cu Hb Hb delețională au fost sub medie, dar peste scorul Z -1 pentru copii până la vârsta de 12 ani. Majoritatea copiilor cu Hb Hb delețională Hb nu au necesitat transfuzii de sânge; a fost necesară doar o singură transfuzie la un copil cu vârsta sub 20 de ani, un băiat de 2 ani cu pneumonie severă care a necesitat ventilație mecanică. La pacienții cu vârsta de peste 20 de ani, 2 adulți au necesitat transfuzie: una a fost o femeie de 26 de ani cu un nivel de hemoglobină de 7,6 g/dl care a necesitat transfuzie în timpul unei boli febrile, iar cealaltă a fost o femeie de 30 de ani care a fost supusă unei intervenții chirurgicale. Niciun pacient cu Hb Hb delețională nu a necesitat splenectomie, iar nivelul feritinei serice nu a crescut semnificativ între naștere și 18 ani. Supraîncărcarea cu fier nu s-a manifestat, în general, la pacienții cu Hb Hb delețională înainte de a treia decadă.
Boala Hemoglobinei H nondelecțională
În contrast cu beta-talasemia, mutațiile alfa(+)-talasemiei nondelecționale sunt relativ puțin frecvente. Gena alfa-2 a globinei (HBA2; 141850) reprezintă de 2 până la 3 ori mai mult ARNm al alfa-globinei și producția de lanțuri de alfa-globină decât gena alfa-1. Prin urmare, mutațiile punctiforme ale genei alfa-2-globinei determină, în general, o anemie mai severă decât aceleași mutații care implică gena alfa-1-globinei. Pacienții cu boala Hb Hb Hb nondelecțională sunt de obicei mai anemici, mai simptomatici, mai predispuși să aibă o hepatosplenomegalie semnificativă și mai predispuși să necesite transfuzii (rezumat de Chui et al., 2003).
Forma de boală hemoglobinică H nedelecțională denumită Hb H H Constant Spring provine dintr-o deleție care înlătură ambele gene de alfa-globină pe unul dintre cromozomii 16 și mutația alfa(+)-talasemică hemoglobină Constant Spring (X142Q; 141850.0001) pe celălalt cromozom 16. Această hemoglobinopatie se întâlnește cu precădere la persoanele cu ascendență din Asia de sud-est. Lal et al. (2011) au studiat 23 de pacienți cu Hb H Constant Spring. Pacienții cu Hb H Constant Spring au prezentat deficite de creștere începând din copilărie. Anemia a fost mai severă la pacienții cu Hb H Constant Spring la toate vârstele, iar agravarea acută a anemiei cu infecții care au necesitat transfuzii de sânge urgente a fost observată la pacienții cu Hb H Constant Spring, dar nu și la cei cu Hb Hb H delețională. Probabilitatea de a primi cel puțin 1 transfuzie până la vârsta de 20 de ani a fost de 3% pentru pacienții cu Hb Hb delețională și de 80% pentru cei cu Hb H Constant Spring (p mai mică de 0,001). În rândul pacienților cu Hb H Constant Spring, transfuziile au avut loc la 13% dintre sugari și la 50% dintre copiii cu vârsta sub 6 ani; splenectomia a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a nivelului hemoglobinei (p = 0,01) și cu o reducere a numărului de transfuzii. Pacienții cu Hb H Constant Spring au fost de etnie chineză, laoțiană și cambodgiană. Pacienții cu Hb H Constant Spring au avut un risc foarte ridicat de anemie severă care a dus la transfuzii de sânge urgente. Transfuziile au fost precipitate de infecții în 37 de evenimente (82%), majoritatea evenimentelor (60%) fiind diagnosticate ca boli virale datorate unei surse sau unui organism necunoscut. Cinci dintre cei 23 de pacienți cu Hb H Constant Spring au fost supuși unei splenectomii între vârstele de 3,9 și 13,0 ani din cauza necesității de transfuzii frecvente de sânge. Nivelul mediu de bază al hemoglobinei înainte de splenectomie a fost de 6,8 (interval, 6,4 – 7,4), care a crescut la 9,7 (interval, 7,0 – 11,3) după splenectomie (P = 0,01). Splenectomia a redus sau a eliminat episoadele hemolitice acute care au necesitat transfuzii urgente la 4 din cei 5 pacienți. Fierul hepatic a fost mai mare la pacienții cu Hb H Constant Spring, iar acești pacienți au avut un număr mai mare de vizite anuale la clinică și un număr mai mare de internări anuale în spital de un factor de 3,9 în comparație cu pacienții cu hemoglobină H delețională. Lal et al. (2011) au afirmat că Hb H Constant Spring ar trebui să fie recunoscută ca un sindrom talasemic distinct, cu un risc ridicat de anemie care pune în pericol viața în timpul bolilor febrile.
Hill și colab. (1987) au descris o formă unică de boală fără deleție a Hb H în Papua Noua Guinee: toate cele 4 gene alfa erau intacte.
Genetica populației
Boala Hb H este întâlnită în multe părți ale lumii, inclusiv în populațiile din Asia de Sud-Est, Orientul Mijlociu și Mediterana. Este deosebit de răspândită în Asia de sud-est și în sudul Chinei, din cauza frecvențelor ridicate de purtători ai deleției –(SEA) și, într-o măsură mai mică, ai deleției –(FIL) de acolo. Dintr-o populație a Thailandei de 62 de milioane de persoane, s-a estimat că anual se nășteau 7.000 de copii cu boala Hb H și că existau 420.000 de pacienți cu boala Hb H în această țară (rezumat de Chui et al., 2003).
Pressley și colab. (1980) au arătat că forma de hemoglobină H care este extraordinar de frecventă în populația din estul oazei Arabiei Saudite este rezultatul unei aberații diferite a haplotipului alfa-globinei decât este Hb Hb H în alte populații.
Zeinali et al. (2011) au remarcat că, deși datele nepublicate dintr-un studiu privind boala Hb H din Iran erau în concordanță cu observațiile lui Lal et al. (2011) privind boala Hb H delețională, acele rezultate au arătat mai multă diversitate în ceea ce privește genotipul și prezentarea clinică a bolii Hb H nedeleționale. Zeinali et al. (2011) au concluzionat că datele lor și cele ale altora în concordanță cu acestea din zona mediteraneană și din Orientul Mijlociu vor fi utile pentru clinicienii care tratează pacienți din aceste regiuni în alte țări. Vichinsky și Lal (2011) au răspuns că, în general, datele lui Zeinali et al. (2011) au oferit sprijin pentru observațiile lor conform cărora boala Hb Hb delețională este relativ benignă, iar Hb Hb H nedelețională este moderat de severă. Cu toate acestea, multe alte variabile genetice afectează fenotipul, inclusiv implicarea genei alfa-2 globină. Factorii de mediu reprezintă o determinare majoră a severității. În studiul lor, bolile febrile minore au declanșat anemie severă la pacienții cu hemoglobină Constant Spring, iar splenectomia a redus sau a eliminat aceste evenimente hemolitice.
Numărul estimat al nașterilor anuale la nivel mondial de pacienți cu boala Hb H este de 9.568 și cu hidropsul Hb Bart este de 5.183 (Modell și Darlison, 2008 și Weatherall, 2010).
Genetică moleculară
Boala hemoglobinei H rezultă din inactivarea a 3 din cele 4 gene alfa-globină de pe ambii cromozomi 16. Există mai mult de 20 de deleții naturale cunoscute care elimină ambele gene alfa-globină de pe același cromozom 16 (în cis) sau clusterul complet de gene zeta-alfa-globină, iar acestea sunt cunoscute sub numele de mutații alfa-0-talasemie. În plus, există deleții rare care reduc la tăcere expresia genei alfa-globinei prin eliminarea secvențelor de reglare a HS în amonte de clusterul de gene zeta-alfa-globină (rezumat de Chui et al., 2003).
Deleția din Asia de sud-est a alfa-0-talasemiei, denumită –(SEA), este de aproximativ 19,3 kb și elimină ambele gene alfa-globină în cis, dar cruță gena zeta-globină embrionară. Această mutație este cea mai frecventă cauză a bolii Hb H și a sindromului hidrops fetalis în acea parte a lumii. În plus, delețiile –(FIL), –(MED) și -(alfa20.5) sunt relativ frecvente în Filipine și, respectiv, în regiunea mediteraneană (rezumat de Chui et al., 2003).
Chui et al. (2003) au analizat genotipurile a 319 pacienți cu boala Hb H din California, Hong Kong și Ontario raportate în ultimii 2 ani. Dintre acești pacienți, 266 (83%) aveau boala Hb Hb delețională. Cel mai frecvent genotip a fost –(SEA)/-(alfa3.7), găsit la 175 de pacienți (55%), urmat de –(SEA)/-(alfa4.2) la 37 de pacienți (12%) și –(FIL)/-(alfa3.7) la 36 de pacienți (11%). Cincizeci și trei de pacienți (17%) au avut boala Hb Hb nondelețională. Cel mai răspândit genotip în rândul acestui subgrup a fost –(SEA)/Constant Spring, găsit la 31 de pacienți (10%). Dintre cei 638 de cromozomi de la acești 319 pacienți, –(SEA) a fost găsit la 263 (41%), -(alfa3.7) la 224 (35%), -(alfa4.2) la 42 (7%), –(FIL) la 38 (6%) și Constant Spring la 32 de cromozomi (5%). Cele 14 mutații rămase au fost găsite în 39 de cromozomi (6%). În regiunea mediteraneană, cea mai frecventă deleție care elimină ambele gene alfa-globină în cis este deleția –(MED). Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.