TEXT
A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a hemoglobin H betegséget a hemoglobin alfa-1 (HBA1; 141800) és az alfa-2 (HBA2; 141850) gének egyik 16-os kromoszómán, és a másik kromoszómán a HBA1 vagy a HBA2 gén deléciós vagy nem deléciós hibája.
Leírás
A hemoglobin H betegség az alfa-thalasszémia egyik altípusa (lásd 604131), amelyben a betegek összetett heterozigozitással rendelkeznek az alfa(+)-thalasszémiára, amelyet az egyik alfa-globin gén deléciója okoz, és az alfa(0)-thalasszémiára, amelyet 2 alfa-globin gén cis irányú deléciója okoz (összefoglaló: Lal et al, 2011). Ha 3 alfa-globin gén válik inaktívvá deléciók miatt, nem deléciós mutációkkal vagy azok nélkül, az érintett egyénnek csak 1 funkcionális alfa-globin génje van. Ezeknél az embereknél általában mérsékelt vérszegénység, valamint kifejezett mikrocitózis és hipokrómia fordul elő. Az érintett felnőtteknél az eritrocitákban béta-globinláncok feleslege van, amelyek béta-4 tetramereket, más néven hemoglobin H-t alkotnak (összefoglaló: Chui és mtsai., 2003).
A Hb H betegséget általában az alfa(0)-thalasszémia és a deléciós alfa(+)-thalasszémia kombinációja okozza, ezt a kombinációt “deléciós” Hb H betegségnek nevezik. A betegek kisebb hányadánál a Hb H betegséget alfa(0)-thalasszémia és alfa(+)-thalasszémia pontmutáció vagy kis inszerció/deléció okozza. Az ilyen helyzetet “nem deléciós” Hb H betegségnek nevezik. A nemdeléciós Hb H-betegségben szenvedő betegek általában vérszegényebbek, tünetesebbek, hajlamosabbak a jelentős hepatosplenomegaliára, és nagyobb valószínűséggel igényelnek transzfúziót (összefoglaló: Lal és mtsi., 2011).
Míg a legtöbb talasszémiával összefüggő hydrops fetalis az összes alfa-globin gén hiánya miatt alakul ki, vannak beszámolók Hb H betegségben szenvedő magzatokról, amelyeknél hydrops fetalis szindróma alakult ki; lásd 236750.
Biokémiai jellemzők
A hemoglobin H “gyors” elektroforetikus variánsként figyelhető meg. Rigas és munkatársai (1955), Jones és munkatársai (1959), Kattamis és Lehmann (1970), Koler és munkatársai (1971), valamint Lie-Injo és munkatársai (1971) a hemoglobin H elektroforetikus megfigyeléseit és genetikai értelmezését adták meg.
Öröklődés
Necheles és munkatársai (1966) bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a Hb H betegség egy alfa-thalasszémiás és egy néma H génnel rendelkező szülő párosításából ered, és hogy a Hb H betegséghez kettős heterozigozitás szükséges. Na-Nakorn és munkatársai (1969) eredményei nagyjából ugyanerre a következtetésre vezettek. A Hb H-ban szenvedő személyek újszülött utódai között egyeseknél 1-2%-os, másoknál pedig 5-6%-os Hb Bart-t találtak. Azt feltételezték, hogy ez a 2 típusú gyermek heterozigóta 2 különböző alfa-thal génre, amelyek közül az egyik nem mutatható ki a felnőtt heterozigótában.
Klinikai jellemzők
Deletált hemoglobin H betegség
A Hb H betegséget általában enyhe rendellenességnek tartják. Jelentős fenotípusos variabilitás van azonban a tünetmentességtől kezdve az időszakos transzfúziót igénylő, súlyos vérszegénységen át a hemolizissal és hepatosplenomegáliával járó vérszegénységig és a méhen belüli végzetes hydrops fetalisig. Az azonos alfa-globin genotípusú betegek fenotípusa eltérő lehet, ami arra utal, hogy más genetikai és/vagy környezeti tényezők is befolyásolhatják a Hb H betegség fenotípusos kifejeződését (összefoglaló: Chui és mtsi., 2003).
Lal és munkatársai (2011) 60, újszülöttkori szűréssel azonosított deléciós Hb H betegségben szenvedő beteget vizsgáltak. Bár eredetileg azt feltételezték, hogy kizárólag ázsiai fenotípusról van szó, e betegek 15%-ának 1 vagy mindkét szülője afroamerikai felmenőkkel rendelkezett. A deléciós Hb H-betegségben szenvedő betegek növekedése az első évtizedben normális volt. A deléciós Hb H-betegek testmagassági percentilisei 12 éves korukig az átlag alatt, de a -1 Z-pontszám felett voltak. A legtöbb deléciós Hb H-s gyermeknél nem volt szükség vérátömlesztésre; csak egy 20 év alatti gyermeknél volt szükség vérátömlesztésre, egy 2 éves fiúnál, aki súlyos tüdőgyulladásban szenvedett és gépi lélegeztetést igényelt. A 20 év feletti betegek közül 2 felnőttnél volt szükség transzfúzióra: az egyik egy 26 éves nő volt 7,6 g/dl-es hemoglobinszinttel, akinek lázas betegség során volt szüksége transzfúzióra, a másik pedig egy 30 éves nő, akit műtöttek. Egyetlen deléciós Hb H-val rendelkező betegnél sem volt szükség splenektómiára, és a szérumferritinszint nem emelkedett szignifikánsan a születés és a 18 éves kor között. A deléciós Hb H-ban szenvedő betegeknél a harmadik évtized előtt általában nem jelentkezett vastúlterhelés.
Nondeletionális hemoglobin H betegség
A béta-thalasszémiával ellentétben a nemdeléciós alfa(+)-thalasszémiás mutációk viszonylag ritkák. Az alfa-2 globin gén (HBA2; 141850) 2-3-szor több alfa-globin mRNS-t és alfa-globin láncot termel, mint az alfa-1 gén. Ezért az alfa-2-globin gén pontmutációi általában súlyosabb vérszegénységet okoznak, mint az alfa-1-globin gén azonos mutációi. A nem deléciós Hb H betegségben szenvedő betegek általában vérszegényebbek, tünetesebbek, hajlamosabbak a jelentős hepatosplenomegaliára, és nagyobb valószínűséggel igényelnek transzfúziót (összefoglaló: Chui és mtsai., 2003).
A nem deléciós hemoglobin H betegség Hb H Constant Springnek nevezett formája az egyik 16-os kromoszómán mindkét alfa-globin gént eltávolító delécióból és a másik 16-os kromoszómán az alfa(+)-thalasszémiás hemoglobin Constant Spring (X142Q; 141850.0001) mutációból ered. Ez a hemoglobinopátia túlnyomórészt délkelet-ázsiai származású személyeknél fordul elő. Lal és munkatársai (2011) 23 Hb H Constant Springben szenvedő beteget vizsgáltak. A Hb H Constant Springben szenvedő betegek csecsemőkorban kezdődő növekedési zavarokat mutattak. A Hb H Constant Spring-ben szenvedő betegeknél a vérszegénység minden életkorban súlyosabb volt, és a Hb H Constant Spring-ben szenvedő betegeknél megfigyelhető volt a vérszegénység akut súlyosbodása fertőzésekkel, amelyek sürgős vérátömlesztést igényeltek, de a deléciós Hb H-ban szenvedő betegeknél nem. Annak valószínűsége, hogy 20 éves korukig legalább 1 transzfúziót kapnak, 3% volt a deléciós Hb H-ban szenvedő betegeknél és 80% a Hb H Constant Spring-ben szenvedőknél (p kevesebb, mint 0,001). A Hb H Constant Spring-ben szenvedő betegek közül a csecsemők 13%-ánál és a 6 év alatti gyermekek 50%-ánál fordult elő transzfúzió; a lépeltávolítás a hemoglobinszintek jelentős javulásával (P = 0,01) és a transzfúziók számának csökkenésével járt együtt. A Hb H Constant Spring-ben szenvedő betegek kínai, laoszi és kambodzsai etnikumúak voltak. A Hb H Constant Springben szenvedő betegeknél nagyon magas volt a súlyos vérszegénység kockázata, ami sürgős vérátömlesztéshez vezetett. A transzfúziót 37 esetben (82%) fertőzés váltotta ki, az esetek többségét (60%) ismeretlen forrás vagy organizmus miatt vírusos megbetegedésként diagnosztizálták. A 23 Hb H Constant Spring-ben szenvedő beteg közül ötnél 3,9 és 13,0 éves kor között lépeltávolítást végeztek a gyakori vérátömlesztés szükségessége miatt. Az átlagos kiindulási hemoglobinszint a splenektómia előtt 6,8 (tartomány: 6,4-7,4) volt, ami a splenektómia után 9,7-re (tartomány: 7,0-11,3) emelkedett (P = 0,01). A splenektómia 5 betegből 4 esetben csökkentette vagy megszüntette a sürgős transzfúziót igénylő akut hemolitikus epizódokat. A Hb H Constant Springben szenvedő betegeknél magasabb volt a hepatikus vasszint, és ezeknél a betegeknél 3,9-szeresére nőtt az éves klinikai látogatások száma és az éves kórházi felvételek száma a deléciós H hemoglobinnal rendelkező betegekhez képest. Lal és munkatársai (2011) szerint a Hb H Constant Springet külön thalassaemia-szindrómaként kell elismerni, amely a lázas betegség során az életveszélyes anémia nagy kockázatával jár.
Hill és munkatársai (1987) a Hb H betegség egyedülálló, nem deléciós formáját írták le Pápua Új-Guineában: mind a 4 alfa gén ép volt.
Népességgenetika
A Hb H betegség a világ számos részén megtalálható, beleértve a délkelet-ázsiai, közel-keleti és mediterrán populációkat. Különösen elterjedt Délkelet-Ázsiában és Dél-Kínában, mivel ott magas a –(SEA) deléció és kisebb mértékben a –(FIL) deléció hordozói gyakorisága. A 62 millió lakosú Thaiföld lakosságából becslések szerint évente 7000 Hb H-beteg csecsemő születik, és 420 000 Hb H-beteg beteg él ebben az országban (Chui és munkatársai összefoglalója, 2003).
Pressley és munkatársai (1980) kimutatták, hogy a Szaúd-Arábia keleti oázisának lakosságában rendkívül gyakori hemoglobin H forma az alfa-globin haplotípus más aberrációjának eredménye, mint a Hb H más populációkban.
Zeinali és munkatársai (2011) megjegyezték, hogy bár egy iráni Hb H-betegséggel kapcsolatos vizsgálat nem publikált adatai összhangban vannak Lal és munkatársai (2011) deléciós Hb H-betegséggel kapcsolatos megfigyeléseivel, ezek az eredmények a nem deléciós Hb H-betegség genotípusában és klinikai megjelenésében nagyobb változatosságot mutattak. Zeinali és munkatársai (2011) arra a következtetésre jutottak, hogy adataik és a mediterrán térségből és a Közel-Keletről származó, velük összhangban lévő adatok hasznosak lesznek az e régiókból származó betegeket kezelő klinikusok számára más országokban. Vichinsky és Lal (2011) azt válaszolta, hogy Zeinali és munkatársai (2011) adatai általánosságban alátámasztják megfigyeléseiket, miszerint a deléciós Hb H betegség viszonylag jóindulatú, a nem deléciós Hb H pedig közepesen súlyos. Ugyanakkor számos egyéb genetikai változó befolyásolja a fenotípust, beleértve az alfa-2 globin gén érintettségét is. A súlyosságot nagymértékben meghatározzák a környezeti tényezők. Vizsgálatukban a kisebb lázas betegségek súlyos vérszegénységet váltottak ki a Constant Spring hemoglobinnal rendelkező betegeknél, és a splenectomia csökkentette vagy megszüntette ezeket a hemolitikus eseményeket.
A Hb H betegségben szenvedő betegek becsült éves születésszáma világszerte 9568, a Hb Bart hydropsban szenvedő betegeké pedig 5183 (Modell és Darlison, 2008 és Weatherall, 2010).
Molekuláris genetika
A hemoglobin H betegség mindkét 16-os kromoszómán található 4 alfa-globin génből 3 inaktiválódásából ered. Több mint 20 olyan természetes deléció ismert, amely mindkét alfa-globin gént eltávolítja ugyanazon a 16-os kromoszómán (in cis) vagy a teljes zéta-alfa-globin géncsoportot, és ezeket alfa-0-thalasszémiás mutációknak nevezik. Ezenkívül léteznek olyan ritka deléciók, amelyek az alfa-globin gén expresszióját a zéta-alfa-globin génklaszter előtti HS-szabályozó szekvenciák eltávolításával elnémítják (összefoglaló: Chui és mtsai., 2003).
A délkelet-ázsiai alfa-0-thalasszémia –(SEA)-nak nevezett deléciója körülbelül 19,3 kb, és mindkét alfa-globin gént eltávolítja cis-ben, de megkíméli az embrionális zéta-globin gént. Ez a mutáció a Hb H betegség és a hydrops fetalis szindróma leggyakoribb oka a világnak ezen a részén. Ezenkívül a –(FIL), –(MED) és -(alfa20.5) deléciók viszonylag gyakoriak a Fülöp-szigeteken, illetve a mediterrán régióban (összefoglaló: Chui és mtsai., 2003).
Chui és munkatársai (2003) áttekintették az előző két év során Kaliforniából, Hongkongból és Ontarióból bejelentett 319 Hb H betegségben szenvedő beteg genotípusát. E betegek közül 266 (83%) deléciós Hb H betegségben szenvedett. A leggyakoribb genotípus a –(SEA)/-(alfa3,7) volt, amelyet 175 betegnél (55%) találtak, ezt követte a –(SEA)/-(alfa4,2) 37 betegnél (12%) és a –(FIL)/-(alfa3,7) 36 betegnél (11%). Ötvenhárom betegnél (17%) volt nem deléciós Hb H betegség. A leggyakoribb genotípus ebben az alcsoportban a –(SEA)/Constant Spring volt, 31 betegnél (10%). A 319 beteg 638 kromoszómája közül 263-ban (41%) –(SEA), 224-ben (35%) -(alfa3,7), 42-ben (7%) -(alfa4,2), 38-ban (6%) –(FIL) és 32-ben (5%) Constant Spring kromoszómát találtak. A fennmaradó 14 mutációt 39 kromoszómában találták (6%). A mediterrán régióban a leggyakoribb deléció, amely mindkét alfa-globin gént ciszben eltávolítja, a –(MED) deléció. Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.