TEKST
Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ choroba hemoglobiny H jest spowodowana przez sąsiadującą delecję genów hemoglobiny alfa-1 (HBA1; 141800) i alfa-2 (HBA2; 141850) na jednym chromosomie 16 oraz defektem, delecyjnym lub niedelecyjnym, w HBA1 lub HBA2 na drugim chromosomie.
Opis
Choroba hemoglobiny H jest podtypem alfa-talasemii (patrz 604131), w której pacjenci mają heterozygotyczność złożoną dla alfa(+)-talasemii, spowodowanej delecją jednego genu alfa-globiny, oraz dla alfa(0)-talasemii, spowodowanej delecją in cis 2 genów alfa-globiny (streszczenie wg Lal i in., 2011). Kiedy 3 geny alfa-globiny stają się nieaktywne z powodu delecji z lub bez towarzyszących mutacji niedelecyjnych, osoba dotknięta chorobą ma tylko 1 funkcjonalny gen alfa-globiny. Osoby te zazwyczaj mają umiarkowaną niedokrwistość oraz wyraźną mikrocytozę i hipochromię. U dotkniętych mutacją dorosłych występuje nadmiar łańcuchów beta-globiny w erytrocytach, które tworzą tetramery beta-4, znane również jako hemoglobina H (streszczenie Chui et al., 2003).
Choroba Hb H jest zwykle spowodowana połączeniem alfa(0)-talasemii z delecją alfa(+)-talasemii, kombinacją określaną jako „delecyjna” choroba Hb H. U mniejszej części pacjentów choroba Hb H jest spowodowana przez alfa(0)-talasemię oraz mutację punktową alfa(+)-talasemii lub małą insercję/delecję. Taką sytuację określa się mianem „niedelecyjnej” choroby Hb H. Pacjenci z niedelecyjną chorobą Hb H są zwykle bardziej anemiczni, bardziej symptomatyczni, bardziej podatni na występowanie znacznej hepatosplenomegalii i częściej wymagają transfuzji (streszczenie Lal i wsp., 2011).
Choć większość przypadków wodogłowia związanego z talasemią jest spowodowana brakiem wszystkich genów alfa-globiny, istnieją doniesienia o płodach z chorobą Hb H, u których rozwinął się zespół wodogłowia; patrz 236750.
Cechy biochemiczne
Hemoglobina H jest obserwowana jako „szybki” wariant elektroforetyczny. Rigas i wsp. (1955), Jones i wsp. (1959), Kattamis i Lehmann (1970), Koler i wsp. (1971) oraz Lie-Injo i wsp. (1971) przedstawili obserwacje elektroforetyczne i interpretacje genetyczne hemoglobiny H.
Dziedziczenie
Necheles i wsp. (1966) dostarczyli dowodów, że choroba Hb H wynika z kojarzenia rodzica z alfa-talasemią i rodzica z cichym genem H oraz że podwójna heterozygotyczność jest konieczna do wystąpienia choroby Hb H. Wyniki Na-Nakorn i wsp. (1969) doprowadziły do mniej więcej tego samego wniosku. Wśród nowonarodzonego potomstwa osób z Hb H, znaleźli oni jedne z 1 do 2% Hb Barta i inne z 5 do 6%. Zasugerowali, że te 2 typy dzieci są heterozygotyczne dla 2 różnych genów alfa-tal, z których jeden nie jest wykrywalny u dorosłej heterozygoty.
Cechy kliniczne
Delecyjna choroba hemoglobiny H
Choroba Hb H jest ogólnie uważana za łagodne zaburzenie. Jednakże, istnieje znaczna zmienność fenotypowa, od bezobjawowej, do wymagającej okresowych transfuzji, do ciężkiej niedokrwistości z hemolizą i hepatosplenomegalią, do śmiertelnego hydrops fetalis in utero. Pacjenci o identycznym genotypie alfa-globiny mogą mieć różne fenotypy, co sugeruje, że istnieją inne czynniki genetyczne i/lub środowiskowe, które mogą wpływać na fenotypową ekspresję choroby Hb H (streszczenie Chui i in., 2003).
Lal i wsp. (2011) przebadali 60 pacjentów z delecyjną chorobą Hb H zidentyfikowanych na podstawie badań przesiewowych noworodków. Chociaż początkowo zakładano, że jest to fenotyp wyłącznie azjatycki, wśród tych pacjentów 15% miało 1 lub oboje rodziców o afroamerykańskim pochodzeniu. Wzrost był prawidłowy u pacjentów z delecyjną Hb H podczas pierwszej dekady. Percentyle wzrostu dla wieku pacjentów z delecyjną Hb H były poniżej średniej, ale powyżej -1 Z score dla dzieci w wieku do 12 lat. Większość dzieci z delecyjną Hb H nie wymagała transfuzji krwi; tylko 1 była wymagana u dziecka w wieku poniżej 20 lat, 2-letniego chłopca z ciężkim zapaleniem płuc, który wymagał wentylacji mechanicznej. U pacjentów powyżej 20. roku życia transfuzji wymagały 2 osoby dorosłe: 26-letnia kobieta z hemoglobiną 7,6 g/dl, która wymagała przetoczenia krwi podczas choroby gorączkowej, oraz 30-letnia kobieta poddawana zabiegowi operacyjnemu. Żaden pacjent z delecyjną Hb H nie wymagał splenektomii, a stężenie ferrytyny w surowicy nie wzrosło istotnie między urodzeniem a 18 rokiem życia. Przeciążenie żelazem na ogół nie ujawniało się u pacjentów z delecyjną Hb H przed trzecią dekadą życia.
Nondelecyjna choroba hemoglobiny H
W przeciwieństwie do beta-talasemii, niedelecyjne mutacje alfa(+)-talasemii są stosunkowo rzadkie. Gen globiny alfa-2 (HBA2; 141850) odpowiada za 2-3 razy więcej mRNA alfa-globiny i produkcję łańcucha alfa-globiny niż gen alfa-1. Dlatego mutacje punktowe w genie alfa-2-globiny powodują zazwyczaj cięższą niedokrwistość niż te same mutacje obejmujące gen alfa-1-globiny. Pacjenci z niedelecyjną chorobą Hb H są zwykle bardziej niedokrwisti, bardziej symptomatyczni, bardziej podatni na występowanie znacznej hepatosplenomegalii i częściej wymagają transfuzji (streszczenie Chui i wsp., 2003).
Forma niedelecyjnej choroby hemoglobiny H określana jako Hb H Constant Spring powstaje w wyniku delecji usuwającej oba geny alfa-globiny na jednym chromosomie 16 i mutacji alfa(+)-talasemii hemoglobiny Constant Spring (X142Q; 141850.0001) na drugim chromosomie 16. Ta hemoglobinopatia występuje głównie u osób o pochodzeniu południowo-wschodnioazjatyckim. Lal i wsp. (2011) przebadali 23 pacjentów z Hb H Constant Spring. Pacjenci z Hb H Constant Spring wykazywali niedobory wzrostu rozpoczynające się w okresie niemowlęcym. Niedokrwistość była bardziej nasilona u pacjentów z Hb H Constant Spring w każdym wieku, a ostre pogorszenie niedokrwistości z infekcjami wymagającymi pilnego przetoczenia krwi obserwowano u pacjentów z Hb H Constant Spring, ale nie u osób z delecyjną Hb H. Prawdopodobieństwo otrzymania co najmniej 1 transfuzji do 20 roku życia wynosiło 3% dla pacjentów z delecją Hb H i 80% dla pacjentów z Hb H Constant Spring (p mniej niż 0,001). Wśród pacjentów z Hb H Constant Spring, transfuzje wystąpiły u 13% niemowląt i 50% dzieci w wieku poniżej 6 lat; splenektomia wiązała się ze znaczną poprawą poziomu hemoglobiny (P = 0,01) i zmniejszeniem liczby transfuzji. Pacjenci z Hb H Constant Spring byli pochodzenia chińskiego, laotańskiego i kambodżańskiego. Pacjenci z Hb H Constant Spring mieli bardzo wysokie ryzyko wystąpienia ciężkiej niedokrwistości prowadzącej do konieczności pilnego przetoczenia krwi. Transfuzje były poprzedzone infekcjami w 37 przypadkach (82%), przy czym większość z nich (60%) rozpoznano jako chorobę wirusową z powodu nieznanego źródła lub organizmu. Pięciu z 23 pacjentów z Hb H Constant Spring poddano splenektomii w wieku od 3,9 do 13,0 lat z powodu konieczności częstych transfuzji krwi. Średni wyjściowy poziom hemoglobiny przed splenektomią wynosił 6,8 (zakres, 6,4 do 7,4), który wzrósł do 9,7 (zakres, 7,0 do 11,3) po splenektomii (P = 0,01). Splenektomia zmniejszyła lub wyeliminowała ostre epizody hemolityczne wymagające pilnej transfuzji u 4 z 5 pacjentów. Żelazo wątrobowe było wyższe u pacjentów z Hb H Constant Spring, a pacjenci ci mieli zwiększoną liczbę rocznych wizyt w przychodni i zwiększoną liczbę rocznych przyjęć do szpitala o współczynnik 3,9 w porównaniu z pacjentami z delecyjną hemoglobiną H. Lal i wsp. (2011) stwierdzili, że Hb H Constant Spring powinna być uznana za odrębny zespół talasemii z wysokim ryzykiem zagrażającej życiu niedokrwistości podczas choroby gorączkowej.
Hill i wsp. (1987) opisali unikalną niedelecyjną postać choroby Hb H w Papui Nowej Gwinei: wszystkie 4 geny alfa były nienaruszone.
Genetyka populacyjna
Choroba Hb H występuje w wielu częściach świata, w tym w populacjach Azji Południowo-Wschodniej, Bliskiego Wschodu i Morza Śródziemnego. Jest ona szczególnie rozpowszechniona w Azji Południowo-Wschodniej i w południowych Chinach, ze względu na wysokie częstotliwości nośnikowe delecji –(SEA) i w mniejszym stopniu delecji –(FIL). Oszacowano, że w populacji Tajlandii liczącej 62 miliony ludzi rodzi się rocznie 7000 niemowląt z chorobą Hb H, a w kraju tym żyje 420 000 pacjentów z chorobą Hb H (streszczenie Chui i wsp., 2003).
Pressley i wsp. (1980) wykazali, że forma hemoglobiny H, która jest wyjątkowo częsta w populacji wschodniej oazy Arabii Saudyjskiej, jest wynikiem innej aberracji haplotypu alfa-globiny niż Hb H w innych populacjach.
Zeinali i wsp. (2011) zauważyli, że chociaż niepublikowane dane z badania choroby Hb H w Iranie były zgodne z obserwacjami Lal i wsp. (2011) dotyczącymi delecyjnej choroby Hb H, to wyniki te wykazały większą różnorodność genotypu i obrazu klinicznego niedelecyjnej choroby Hb H. Zeinali i wsp. (2011) stwierdzili, że ich dane oraz dane innych, spójnych z nimi badaczy z regionu Morza Śródziemnego i Bliskiego Wschodu będą przydatne dla klinicystów leczących pacjentów z tych regionów w innych krajach. Vichinsky i Lal (2011) odpowiedzieli, że ogólnie dane Zeinali i wsp. (2011) potwierdzają ich spostrzeżenia, że delecyjna choroba Hb H jest stosunkowo łagodna, a niedelecyjna choroba Hb H jest umiarkowanie ciężka. Na fenotyp wpływa jednak wiele innych zmiennych genetycznych, w tym zaangażowanie genu globiny alfa-2. Czynniki środowiskowe są głównym czynnikiem determinującym ciężkość choroby. W ich badaniu, drobne choroby gorączkowe wywołały ciężką niedokrwistość u pacjentów z hemoglobiną Constant Spring, a splenektomia zmniejszyła lub wyeliminowała te zdarzenia hemolityczne.
Oszacowana liczba światowych rocznych urodzeń pacjentów z chorobą Hb H wynosi 9 568, a z wodogłowiem Hb Barta – 5 183 (Modell i Darlison, 2008 oraz Weatherall, 2010).
Genetyka molekularna
Choroba hemoglobiny H wynika z inaktywacji 3 z 4 genów alfa-globiny na obu chromosomach 16. Istnieje ponad 20 znanych naturalnych delecji, które usuwają oba geny alfa-globiny na tym samym chromosomie 16 (in cis) lub kompletny klaster genów zeta-alfa-globiny, i są one znane jako mutacje alfa-0-talasemii. Ponadto istnieją rzadkie delecje, które wyciszają ekspresję genu alfa-globiny poprzez usunięcie sekwencji regulacyjnych HS w górę klastra genów zeta-alfa-globiny (podsumowanie przez Chui i in., 2003).
Południowo-wschodnioazjatycka delecja alfa-0-talasemii, określana jako –(SEA), ma około 19,3 kb i usuwa oba geny alfa-globiny w cis, ale oszczędza embrionalny gen zeta-globiny. Mutacja ta jest najczęstszą przyczyną choroby Hb H i zespołu hydrops fetalis w tej części świata. Ponadto, delecje –(FIL), –(MED) i -(alfa20.5) są stosunkowo częste odpowiednio na Filipinach i w regionie śródziemnomorskim (podsumowanie przez Chui i in., 2003).
Chui i wsp. (2003) dokonali przeglądu genotypów 319 pacjentów z chorobą Hb H z Kalifornii, Hong Kongu i Ontario, zgłoszonych w ciągu ostatnich 2 lat. Spośród tych pacjentów, 266 (83%) miało delecyjną postać choroby Hb H. Najczęstszym genotypem był –(SEA)/-(alfa3.7), stwierdzony u 175 pacjentów (55%), następnie –(SEA)/-(alfa4.2) u 37 pacjentów (12%) i –(FIL)/-(alfa3.7) u 36 pacjentów (11%). Pięćdziesięciu trzech pacjentów (17%) miało niedelecyjną postać choroby Hb H. Najczęstszym genotypem w tej podgrupie był –(SEA)/Constant Spring, występujący u 31 pacjentów (10%). Wśród 638 chromosomów pochodzących od tych 319 pacjentów, –(SEA) znaleziono w 263 (41%), -(alfa3.7) w 224 (35%), -(alfa4.2) w 42 (7%), –(FIL) w 38 (6%), a Constant Spring w 32 chromosomach (5%). Pozostałe 14 mutacji stwierdzono w 39 chromosomach (6%). W regionie śródziemnomorskim najczęstszą delecją usuwającą oba geny alfa-globiny in cis jest delecja –(MED). Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.