Vysoká škola má svůj původ v žádosti profesora Almona C. Baconeho, misionáře a učitele, adresované Americké baptistické domácí misijní společnosti, o založení školy v baptistické misii Cherokee v Tahlequahu v indiánském teritoriu. Bacone předtím vyučoval v mužském semináři Cherokee, který byl založen v Indickém teritoriu.
Podle spisovatele Johna Bartletta Meserveho měla Bacone College svůj původ v baptistické misijní škole ve Valley Town v Severní Karolíně. Tato škola se stala známou díky působení Evana Jonese, jednoho z prvních misionářů u Čerokíjů. Poté, co byla většina Čerokíjů odsunuta do Indiánského teritoria, se škola ve Valley Town přestěhovala na místo poblíž dnešního města Westville. V roce 1867 syn Evana Jonese, John B. Jones, školu přestěhoval do Talequahu. V roce 1885 se misijní škola přestěhovala do Muskogee a změnila svůj název na Bacone.
Když založil Bacone College, profesor Bacone, jediný vyučující, zapsal tři studenty. Na konci prvního semestru jich bylo dvanáct. Na konci prvního ročníku bylo studentů 56 a profesorský sbor čítal tři.
Když viděl potřebu rozšíření, požádal kmenovou radu národa Muscogee Creek o 160 akrů (0,65 km2) pozemků v nedalekém Muskogee, tehdy známém jako „indiánské hlavní město světa“. Pozemek byl poskytnut a v roce 1885 byla Indiánská univerzita přestěhována na své současné místo. V roce 1910 byla přejmenována na Bacone Indian University podle svého zakladatele a prvního prezidenta. Správní rada později změnila název na současný Bacone College, protože klade důraz na vysokoškolské vzdělávání.
V areálu se nachází mnoho připomínek historie, tradic a cílů Bacone. Jednou z nich je malý hřbitov, kde jsou pohřbeni prezidenti Bacone Almon C. Bacone (1880-1896) a Benjamin D. Weeks (1918-1941) a další osoby spojené se školou v průběhu let. Na západní straně kampusu se nachází kamenná kazatelna označující místo, kde Bacone, Joseph Samuel Murrow a Daniel Rogers, dva baptističtí misionáři, kteří byli zároveň správci Indiánské univerzity, poklekli v modlitbě, aby zasvětili půdu získanou od Creeků křesťanskému vzdělávání amerických Indiánů.
Na jaře 2018 zažila univerzita vážné finanční potíže, po zahájení studia propustila většinu zaměstnanců a veřejně oznámila, že potřebuje 2 miliony dolarů na dokončení akademického roku 2018-2019 a otevření na podzim 2019. Škola však po omezení programů, snížení počtu vyučujících a prodeji majetku znovu otevřela. Vysoká škola vypracovala plán na vytvoření konsorcia oklahomských kmenů s cílem přejít zpět ke svým kořenům jako kmenová vysoká škola, což by jednak poskytlo kmenovým vládám vlastnický podíl na vzdělávání jejich studentů, jednak zajistilo stabilní financování ze strany federální vlády v rámci plnění jejích svěřeneckých povinností při vzdělávání amerických indiánských studentů. V dubnu 2019 schválila dohodu o zřízení školy skupina United Keetoowah Band of Cherokee Indians v Oklahomě a v červenci 2019 oznámil národ Osage, že školu zřídí jako kmenovou vysokou školu. Třetí chartu získala škola v srpnu 2019 od indiánského kmene Otoe-Missouria, čtvrtou v září 2019 od kmene Cheyenne a Arapaho a pátou v únoru 2020 od kmene Kiowa. (Národ Muscogee (Creek) sice původně školu koncem 19. století chartifikoval, tentokrát tak však neučinil, protože kmen nedávno chartifikoval vlastní samostatnou vysokou školu College of the Muscogee Nation)
.