OMIM Entry – # 613978 – HEMOGLOBIN H DISEASE; HBH

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat de hemoglobine H ziekte wordt veroorzaakt door een aaneengesloten genendeletie van de hemoglobine alfa-1 (HBA1; 141800) en alfa-2 (HBA2; 141850) genen op één chromosoom 16, en een defect, deletioneel of niet-deletioneel, in ofwel HBA1 of HBA2 op het andere.

De ziekte van Hemoglobine H is een subtype van alfa-thalassemie (zie 604131) waarbij patiënten samengestelde heterozygositeit hebben voor alfa(+)-thalassemie, veroorzaakt door deletie van één alfa-globinegen, en voor alfa(0)-thalassemie, veroorzaakt door deletie in cis van 2 alfa-globinegenen (samenvatting door Lal et al, 2011). Wanneer 3 alfa-globine genen inactief worden door deleties met of zonder gelijktijdige niet-deletionele mutaties, heeft de getroffen persoon slechts 1 functioneel alfa-globine gen. Deze mensen hebben meestal matige anemie en duidelijke microcytose en hypochromie. Bij getroffen volwassenen is er een overmaat aan beta-globine ketens in erytrocyten die beta-4 tetrameren zullen vormen, ook bekend als hemoglobine H (samenvatting door Chui et al., 2003).

De ziekte van Hb H wordt meestal veroorzaakt door de combinatie van alfa(0)-thalassemie met deletionale alfa(+)-thalassemie, een combinatie die wordt aangeduid als ‘deletionale’ ziekte van Hb H. Bij een kleiner deel van de patiënten wordt de ziekte van Hb H veroorzaakt door alfa(0)-thalassemie plus een alfa(+)-thalassemie puntmutatie of een kleine insertie/deletie. Een dergelijke situatie wordt aangeduid als “niet-eletionale” Hb H-ziekte. Patiënten met niet-eletionale Hb H-ziekte hebben meestal meer bloedarmoede, meer symptomen, meer kans op significante hepatosplenomegalie, en meer kans op transfusies (samenvatting door Lal et al., 2011).

Hoewel de meeste thalassemie-gerelateerde hydrops fetalis wordt veroorzaakt door het ontbreken van alle alfa-globine genen, zijn er meldingen van foetussen met Hb H ziekte die het hydrops fetalis syndroom ontwikkelden; zie 236750.

Hemoglobine H wordt waargenomen als een ‘snelle’ electroforetische variant. Rigas et al. (1955), Jones et al. (1959), Kattamis en Lehmann (1970), Koler et al. (1971), en Lie-Injo et al. (1971) hebben elektroforetische waarnemingen en genetische interpretaties van hemoglobine H gegeven.

Necheles et al. (1966) leverden het bewijs dat de Hb H-ziekte het gevolg is van paring van een ouder met alfa-thalassemie en een ouder met een stil H-gen, en dat dubbele heterozygotie noodzakelijk is voor de Hb H-ziekte. De bevindingen van Na-Nakorn et al. (1969) leidden tot ongeveer dezelfde conclusie. Onder de pasgeboren nakomelingen van personen met Hb H, vonden zij sommigen met 1 tot 2% Hb Bart’s en anderen met 5 tot 6%. Zij suggereerden dat deze 2 soorten kinderen heterozygoot zijn voor 2 verschillende alfa-thal genen, waarvan er één niet aantoonbaar is bij de volwassen heterozygoot.

Deletionele Hemoglobine H-ziekte

Hb H-ziekte wordt over het algemeen gezien als een milde aandoening. Er is echter een duidelijke fenotypische variabiliteit, variërend van asymptomatisch, tot de noodzaak van periodieke transfusies, tot ernstige anemie met hemolyse en hepatosplenomegalie, tot fatale hydrops foetalis in utero. Patiënten met identieke alfa-globine genotypen kunnen verschillende fenotypen hebben, wat suggereert dat er andere genetische en/of omgevingsfactoren zijn die de fenotypische expressie van de ziekte van Hb H kunnen beïnvloeden (samenvatting door Chui et al., 2003).

Lal et al. (2011) onderzochten 60 patiënten met deletionele Hb H-ziekte die door screening van pasgeborenen waren geïdentificeerd. Hoewel oorspronkelijk werd aangenomen dat het een uitsluitend Aziatisch fenotype was, had 15% van deze patiënten 1 of beide ouders met Afro-Amerikaanse voorouders. De groei was normaal bij patiënten met deletionaal Hb H gedurende de eerste tien jaar. Hoogte-voor-leeftijd percentielen voor de deletionale Hb H patiënten waren onder het gemiddelde maar boven -1 Z score voor kinderen tot de leeftijd van 12 jaar. De meeste kinderen met deletionaal Hb H hadden geen bloedtransfusie nodig; slechts 1 was er nodig bij een kind jonger dan 20 jaar, een 2-jarige jongen met ernstige pneumonie die mechanische beademing nodig had. Bij patiënten ouder dan 20 jaar hadden 2 volwassenen een transfusie nodig: de ene was een 26-jarige vrouw met een hemoglobinegehalte van 7,6 g/dl die een transfusie nodig had tijdens een febriele ziekte, en de andere was een 30-jarige vrouw die een operatie onderging. Geen enkele patiënt met deletionaal Hb H had splenectomie nodig, en de serum ferritine-spiegels stegen niet significant tussen geboorte en 18 jaar. IJzeroverbelasting manifesteerde zich in het algemeen niet bij patiënten met deletionaal Hb H voor het derde decennium.

Nondeletionele Hemoglobine H-ziekte

In tegenstelling tot bèta-thalassemie zijn nondeletionele alfa(+)-thalassemie-mutaties relatief zeldzaam. Het alfa-2-globinegen (HBA2; 141850) zorgt voor 2 tot 3 keer meer alfa-globine mRNA en alfa-globineketenproductie dan het alfa-1-gen. Daarom veroorzaken puntmutaties van het alfa-2-globinegen in het algemeen ernstigere anemie dan dezelfde mutaties van het alfa-1-globinegen. Patiënten met een niet-deletionale Hb H-ziekte hebben meestal meer bloedarmoede, meer symptomen, een grotere kans op een significante hepatosplenomegalie en meer kans op transfusies (samenvatting door Chui et al., 2003).

De vorm van hemoglobine-H-ziekte zonder deletie die Hb H Constant Spring wordt genoemd, ontstaat door een deletie waardoor beide alfa-globinegenen op één chromosoom 16 zijn verwijderd en de alfa(+)-thalassemie-mutatie hemoglobine Constant Spring (X142Q; 141850.0001) op het andere chromosoom 16. Deze hemoglobinopathie wordt voornamelijk gevonden bij personen van Zuidoost-Aziatische afkomst. Lal et al. (2011) onderzochten 23 patiënten met Hb H Constant Spring. Patiënten met Hb H Constant Spring vertoonden groeiachterstanden vanaf de kinderleeftijd. Bloedarmoede was ernstiger bij patiënten met Hb H Constant Spring op alle leeftijden, en acute verergering van bloedarmoede met infecties waarvoor dringend bloedtransfusies nodig waren werd waargenomen bij patiënten met Hb H Constant Spring maar niet bij degenen met deletioneel Hb H. De kans op het ontvangen van ten minste 1 transfusie op de leeftijd van 20 jaar was 3% voor patiënten met deletionaal Hb H en 80% voor degenen met Hb H Constant Spring (p minder dan 0,001). Onder patiënten met Hb H Constant Spring kwamen transfusies voor bij 13% van de zuigelingen en 50% van de kinderen jonger dan 6 jaar; splenectomie werd geassocieerd met een significante verbetering van het hemoglobinegehalte (P = 0,01) en een vermindering van het aantal transfusies. Patiënten met Hb H Constant Spring waren van Chinese, Laotiaanse en Cambodjaanse etniciteit. Patiënten met Hb H Constant Spring hadden een zeer hoog risico op ernstige bloedarmoede die leidde tot urgente bloedtransfusies. Transfusies werden in 37 gevallen (82%) versneld door infecties, waarbij de meerderheid van de gevallen (60%) werd gediagnosticeerd als virale ziekte als gevolg van een onbekende bron of organisme. Vijf van de 23 patiënten met Hb H Constant Spring ondergingen splenectomie tussen de leeftijd van 3,9 en 13,0 jaar vanwege de noodzaak van frequente bloedtransfusie. Het gemiddelde hemoglobinegehalte op de basislijn vóór splenectomie was 6,8 (range, 6,4 tot 7,4), dat na splenectomie steeg tot 9,7 (range, 7,0 tot 11,3) (P = 0,01). Splenectomie verminderde of elimineerde acute hemolytische episoden die dringend een transfusie vereisten bij 4 van de 5 patiënten. Het leverijzer was hoger bij patiënten met Hb H Constant Spring, en deze patiënten hadden een verhoogd aantal jaarlijkse kliniekbezoeken en een verhoogd aantal jaarlijkse ziekenhuisopnames met een factor van 3,9 vergeleken met patiënten met deletioneel hemoglobine H. Lal et al. (2011) stelden dat Hb H Constant Spring moet worden erkend als een apart thalassemie-syndroom met een hoog risico op levensbedreigende anemie tijdens koortsachtige ziekte.

Hill et al. (1987) beschreven een unieke nonondeletie vorm van Hb H ziekte in Papoea Nieuw Guinea: alle 4 alfa genen waren intact.

De ziekte van Hb H komt voor in vele delen van de wereld, waaronder Zuidoost-Aziatische, Midden-Oosterse en Mediterrane bevolkingsgroepen. De ziekte komt vooral voor in Zuidoost-Azië en in Zuid-China, vanwege de hoge dragerschapsfrequenties van de –(SEA)-deletie en in mindere mate de –(FIL)-deletie aldaar. Op een Thaise bevolking van 62 miljoen mensen werden jaarlijks naar schatting 7.000 zuigelingen met de ziekte van Hb H geboren, en waren er in dat land 420.000 patiënten met de ziekte van Hb H (samenvatting door Chui et al., 2003).

Pressley et al. (1980) toonden aan dat de vorm van hemoglobine H die buitengewoon vaak voorkomt in de bevolking van de oostelijke Saoedi-Arabische oase het gevolg is van een andere aberratie van het alfa-globine haplotype dan Hb H in andere bevolkingsgroepen heeft.

Zeinali et al. (2011) merkten op dat, hoewel ongepubliceerde gegevens van een studie naar Hb H ziekte in Iran consistent waren met de observaties van Lal et al. (2011) met betrekking tot deletionele Hb H ziekte, die resultaten meer diversiteit lieten zien in het genotype en de klinische presentatie van niet-deletionale Hb H ziekte. Zeinali et al. (2011) concludeerden dat hun gegevens en die van anderen die daarmee overeenkomen uit het Middellandse Zeegebied en het Midden-Oosten nuttig zullen zijn voor clinici die patiënten uit die regio’s in andere landen behandelen. Vichinsky en Lal (2011) antwoordden dat in het algemeen de gegevens van Zeinali et al. (2011) ondersteuning boden voor hun observaties dat deletionele Hb H ziekte relatief goedaardig is en niet-deletionele Hb H matig ernstig is. Echter, veel andere genetische variabelen beïnvloeden het fenotype, waaronder betrokkenheid van het alfa-2 globine gen. Omgevingsfactoren zijn in hoge mate bepalend voor de ernst van de ziekte. In hun studie veroorzaakten kleine koortsachtige aandoeningen ernstige bloedarmoede bij patiënten met hemoglobine Constant Spring, en splenectomie verminderde of elimineerde deze hemolytische gebeurtenissen.

Het geschatte aantal jaarlijkse geboorten wereldwijd van patiënten met de ziekte van Hb H is 9.568 en met hydrops van Hb Bart is 5.183 (Modell en Darlison, 2008 en Weatherall, 2010).

De ziekte van Hemoglobine H ontstaat door de inactivering van 3 van de 4 alfa-globine genen op beide chromosomen 16. Er zijn meer dan 20 natuurlijke deleties bekend die beide alfa-globine genen op hetzelfde chromosoom 16 (in cis) of de volledige zeta-alfa-globine gen cluster verwijderen, en deze staan bekend als de alfa-0-thalassemie mutaties. Daarnaast zijn er zeldzame deleties die de expressie van het alfa-globine gen uitschakelen door de HS-regulerende sequenties stroomopwaarts van de zeta-alpha-globine gencluster te verwijderen (samenvatting door Chui et al., 2003).

De Zuidoost-Aziatische deletie van alfa-0-thalassemie, –(SEA) genoemd, is ongeveer 19,3 kb groot en verwijdert beide alfa-globine genen in cis maar spaart het embryonale zeta-globine gen. Deze mutatie is de meest voorkomende oorzaak van de ziekte van Hb H en het syndroom van hydrops foetalis in dat deel van de wereld. Bovendien komen de –(FIL), –(MED), en -(alpha20.5) deleties relatief vaak voor op de Filippijnen en in het Middellandse-Zeegebied, respectievelijk (samenvatting door Chui et al., 2003).

Chui et al. (2003) bekeken de genotypes van 319 patiënten met de ziekte van Hb H uit Californië, Hong Kong, en Ontario die gedurende de voorgaande 2 jaar werden gerapporteerd. Van deze patiënten hadden 266 (83%) deletionele Hb H-ziekte. Het meest voorkomende genotype was –(SEA)/-(alpha3.7), gevonden bij 175 patiënten (55%), gevolgd door –(SEA)/-(alpha4.2) bij 37 patiënten (12%), en –(FIL)/-(alpha3.7) bij 36 patiënten (11%). Drieënvijftig patiënten (17%) hadden een niet-eletionale Hb H-ziekte. Het meest voorkomende genotype in deze subgroep was –(SEA)/Constant Spring, aangetroffen bij 31 patiënten (10%). Onder de 638 chromosomen van deze 319 patiënten werd –(SEA) gevonden in 263 (41%), -(alpha3.7) in 224 (35%), -(alpha4.2) in 42 (7%), –(FIL) in 38 (6%), en Constant Spring in 32 chromosomen (5%). De 14 resterende mutaties werden gevonden in 39 chromosomen (6%). In het Middellandse-Zeegebied is de meest voorkomende deletie waarbij beide alfa-globine genen in cis worden verwijderd de –(MED)-deletie. Among 78 Cypriot patients with Hb H disease, 79% had the –(MED) deletion and 17% had the -(alpha20.5) deletion.