College har sitt ursprung i en begäran till American Baptist Home Mission Society från professor Almon C. Bacone, en missionärslärare, om att starta en skola i Cherokee Baptist Mission i Tahlequah, Indian Territory. Bacone hade tidigare undervisat vid Cherokee Male Seminary som etablerats i Indian Territory.
Enligt författaren John Bartlett Meserve hade Bacone College sitt ursprung i en skola inom baptistmissionen i Valley Town i North Carolina. Den skolan blev känd på grund av Evan Jones, en av de tidigaste missionärerna till Cherokee, arbete. Efter att de flesta cherokeeerna förflyttades till Indian Territory flyttade Valley Town-skolan till en plats nära det som utvecklades till den nuvarande staden Westville. År 1867 flyttade Evan Jones son, John B. Jones, skolan till Talequah. Uppdragsskolan flyttade till Muskogee 1885 och bytte namn till Bacone.
När han startade Bacone College hade professor Bacone, den enda fakulteten, tre studenter. I slutet av den första terminen var det tolv. I slutet av det första året var studentantalet 56 och fakulteten tre.
Som han såg behovet av att expandera vädjade han till Muscogee Creek Nation’s Tribal Council om 160 acres (0,65 km2) mark i närliggande Muskogee, som då var känt som ”Indian Capital of the World”. Marken beviljades och 1885 flyttades Indian University till sin nuvarande plats. År 1910 döptes det om till Bacone Indian University efter sin grundare och första president. Styrelsen ändrade senare namnet till det nuvarande Bacone College, eftersom det betonar grundutbildning.
Campus innehåller många minnesmärken av Bacones historia, tradition och mål. En av dessa är en liten kyrkogård, där Bacones presidenter Almon C. Bacone (1880-1896) och Benjamin D. Weeks (1918-1941) har begravts, liksom andra med anknytning till skolan genom åren. På den västra sidan av campuset finns en stenpulpet som markerar platsen där Bacone, Joseph Samuel Murrow och Daniel Rogers, två baptistmissionärer som också var förvaltare av Indian University, knäböjde i bön för att dedicera den mark som de fått från Creek till kristen utbildning av amerikanska indianer.
Under våren 2018 drabbades högskolan av svåra ekonomiska påfrestningar, och de flesta anställda avskedades efter invigningen, och man rapporterade offentligt att högskolan behövde 2 miljoner dollar för att kunna slutföra läsåret 2018-2019 och öppna hösten 2019. Skolan öppnade dock igen efter att ha skurit ner på programmen, minskat antalet lärare och sålt egendom. Högskolan utvecklade en plan för att bilda ett konsortium av stammar i Oklahoma för att övergå tillbaka till sina rötter som en stamskola, vilket både skulle ge stamförvaltningarna äganderätt till utbildningen av deras elever och ge stabil finansiering från den federala regeringen för att uppfylla dess förtroendeuppdrag att utbilda amerikanska indianstudenter. United Keetoowah Band of Cherokee Indians i Oklahoma godkände ett charteravtal i april 2019, och i juli 2019 meddelade Osage Nation att de skulle chartra skolan som ett tribal college. Skolan fick sin tredje charter i augusti 2019 från Otoe-Missouria Tribe of Indians, sin fjärde i september 2019 från Cheyenne and Arapaho Tribes och sin femte i februari 2020 från Kiowa Tribe. (Muscogee (Creek)-nationen, som ursprungligen gav skolan stadgar i slutet av 1800-talet, har inte gjort det den här gången eftersom stammen nyligen gav sin egen separata högskola, College of the Muscogee Nation, stadgar.)