Im Jahr 1928 gründete Webb sein gleichnamiges Unternehmen, das als Bauunternehmer tätig war. Während des Zweiten Weltkriegs erhielt er zahlreiche Militäraufträge, darunter den Bau des Poston War Relocation Center in der Nähe von Parker. In Poston wurden über 17.000 japanische Amerikaner interniert und es war damals die drittgrößte „Stadt“ in Arizona. Webb war mit Howard Hughes befreundet und spielte Golf mit Hughes, Bing Crosby, Bob Hope und Barry Goldwater.
Als ehemaliger semiprofessioneller Baseballspieler und lebenslanger Fan kaufte Webb zusammen mit seinen Partnern Dan Topping und Larry MacPhail 1945 die New York Yankees für 2,8 Millionen Dollar aus dem Nachlass von Oberst Jake Ruppert Jr. Nachdem er MacPhail im Oktober 1947 ausgekauft hatte, blieben Webb und Topping Eigentümer der Yankees, bis sie den Verein 1964 an CBS verkauften. In diesen 20 Spielzeiten nahmen die Yankees an 15 World Series teil und gewannen 10 davon.
In den Jahren 1946 und 1947 heuerte der Mafiaboss Benjamin „Bugsy“ Siegel Webb als Generalunternehmer für das Flamingo Hotel und Casino in Las Vegas an. Nachdem Siegel mit seiner Behauptung geprahlt hatte, er habe 16 Menschen persönlich umgebracht, sagte er zu Webb: „Del, mach dir keine Sorgen, wir bringen uns nur gegenseitig um.“
Im Jahr 1948 wurde Webb beauftragt, 600 Häuser und ein Einkaufszentrum namens Pueblo Gardens in Tucson, Arizona, zu bauen. Es folgte San Manuel, Arizona, eine Stadt der Bergbauunternehmen und heute ein Ferienort. Die 1953 gegründete Stadt wurde von Webb (zusammen mit M.O.W. Homes Inc.) für die Magma Copper Company gebaut. Sie erforderte den Bau von Straßen, Einkaufszentren, Schulen, einem Krankenhaus und Parks. Dies war ein Vorspiel zu Sun City, Arizona, das am 1. Januar 1960 mit fünf Hausmodellen, einem Einkaufszentrum, einem Freizeitzentrum und einem Golfplatz eröffnet wurde. Am Eröffnungswochenende kamen 100 000 Menschen, zehnmal mehr als erwartet, und das Time Magazine brachte eine Titelgeschichte. Zwischen diesen beiden Projekten erhielt Webb 1951 den großen Auftrag zum Bau der Hughes-Raketenfabrik (heute Raytheon) in Tucson, Arizona.