In 1928 begon Webb zijn gelijknamige bedrijf dat aannemer in de bouwsector was. Tijdens de Tweede Wereldoorlog kreeg hij veel militaire contracten, waaronder de bouw van het Poston War Relocation Center bij Parker. Poston interneerde meer dan 17.000 Japans-Amerikanen en was in die tijd de op twee na grootste “stad” in Arizona. Webb werd geassocieerd met Howard Hughes en speelde golf met Hughes, Bing Crosby, Bob Hope en Barry Goldwater.
Als voormalig semi-professioneel honkbalspeler en levenslange fan, kochten Webb en partners Dan Topping en Larry MacPhail in 1945 de New York Yankees voor $2,8 miljoen uit de nalatenschap van Col. Jake Ruppert Jr. Nadat ze MacPhail in oktober 1947 hadden uitgekocht, bleven Webb en Topping eigenaar van de Yankees tot ze de club in 1964 aan CBS verkochten. In die 20 seizoenen namen de Yankees deel aan 15 World Series en wonnen er 10.
In 1946 en 1947 huurde maffiabaas Benjamin “Bugsy” Siegel Webb in als hoofdaannemer voor het Flamingo Hotel en Casino in Las Vegas. Na te hebben opgeschept over zijn bewering dat hij persoonlijk 16 mannen had gedood, zei Siegel tegen Webb: “Del, maak je geen zorgen, we doden alleen elkaar.”
In 1948 kreeg Webb de opdracht 600 huizen en een winkelcentrum genaamd Pueblo Gardens te bouwen in Tucson, Arizona. San Manuel, Arizona, een mijnwerkersstad en tegenwoordig een vakantieoord, volgde. De stad werd in 1953 door Webb (samen met M.O.W. Homes Inc.) gebouwd voor de Magma Copper Company. Het vereiste de bouw van straten, winkelcentra, scholen, een ziekenhuis en parken. Dit was een voorbode van Sun City, Arizona, dat op 1 januari 1960 van start ging met vijf woningmodellen, een winkelcentrum, een recreatiecentrum en een golfbaan. Het openingsweekend trok 100.000 mensen, tien keer meer dan verwacht, en resulteerde in een coverstory in Time magazine. Tussen deze twee projecten in, in 1951, kreeg Webb het enorme contract voor de bouw van de Hughes Missile Plant (nu Raytheon) in Tucson, Arizona.